Insuficiência hepática aguda: o que é preciso saber na hora do atendimento

A insuficiência hepática aguda (IHA) é uma condição rara e grave, com incidência anual estimada em até 6 casos por milhão de habitantes e mortalidade entre 20 e 55%. Os profissionais de saúde da linha de frente devem estar aptos ao pronto reconhecimento da síndrome, viabilizando a oferta de medidas suportivas apropriadas e o encaminhamento em tempo hábil para os centros de referência em hepatologia e transplante hepático. Veja também: Doença hepática associada ao álcool 

Etiologias da insuficiência hepática aguda

As principais etiologias da IHA são a lesão hepática induzida por drogas (DILI) e hepatites virais.   

Categorias	Causas
Drogas	Paracetamol, tuberculostáticos, quimioterápicos, estatinas, AINEs, fenitoína, carbamazepina e ecstasy.
Virais	Mais frequentes: HAV, HBV e HEV.  Menos frequentemente: CMV, HSV, VZV e Dengue.
Vasculares	Síndrome de Budd-Chiari e hepatite hipóxica.
Gestacionais	Ruptura hepática da pré-eclâmpsia, síndrome HELLP, doença esteatótica aguda da gestação.
Tóxicas	Amanita phalloides, fósforo.
Outras	Doença de Wilson, hepatite autoimune, linfoma e malignidades.

AINE: anti-inflamatórios não esteroidais; HAV: vírus da hepatite A; HBV: vírus da hepatite B; HEV: vírus da hepatite E; CMV: citomegalovírus; HSV: vírus da herpes simples; VZV: vírus da varicela zóster; síndrome HELLP: hemólise, enzimas hepáticas elevadas e baixa contagem de plaquetas. Algumas dicas etiológicas podem ser inferidas a partir de dados clínicos iniciais:

• Intoxicação por paracetamol: transaminases extremamente elevadas, com bilirrubinas baixas, em um cenário de doença rapidamente progressiva, acompanhada por acidose metabólica e disfunção renal. 
• Síndrome de Budd-Chiari: Dor abdominal, ascite e hepatomegalia, com perda do sinal venoso hepático e reversão do fluxo venoso portal à ultrassonografia;  
• Doença de Wilson: Anemia hemolítica Coombs negativo, com relação elevada (> 4) entre bilirrubinas e fosfatase alcalina; presença de anéis de Kayser-Fleischer, hipouricemia e aumento pronunciado da excreção urinária de cobre.  
• Envenenamento por cogumelos: sintomas gastrointestinais proeminentes e precoces, com rápida instalação de injúria renal aguda;  
• Hepatite autoimune: evolução subaguda, com positividade de autoanticorpos (FAN, anti-músculo liso, anti-LKM1 e anti-SLA) e hipergamaglobulinemia.  
• Hepatite isquêmica: elevação pronunciada das transaminases, acompanhada por elevação de LDH e creatinina, com rápida melhora após a estabilização hemodinâmica. 

Manifestações clínicas e laboratoriais  

A lesão hepática aguda grave é caracterizada por aumento nas transaminases (> 2 a 3 vezes o limite superior da normalidade), acompanhado por disfunção hepática sintética expressa pelo hiperbilirrubinemia e RNI ≥ 1,5.   A definição de IHA exige a ausência de doenças hepáticas pré-existentes, por exceção da doença de Wilson, hepatite B, síndrome de Budd-Chiari e hepatite autoimune, que podem se apresentar com fenótipo semelhante.    O quadro clínico inicial é inespecífico e envolve mal-estar, fadiga, náuseas e dor abdominal. Na sequência, desenvolve-se icterícia e encefalopatia hepática. A deterioração clínica pode ser rápida, com o desenvolvimento de disfunções orgânicas múltiplas, choque distributivo e edema cerebral, fazendo jus ao termo “fulminante” empregado em algumas subclassificações.    A encefalopatia hepática e o edema cerebral estão associados à hiperamonemia arterial (> 150 µmol/L). A amônia é metabolizada pelos astrócitos, resultando na produção de glutamina, um osmólito ativo e neurotóxico. Diante da perda dos mecanismos de autorregulação do fluxo sanguíneo cerebral, são desencadeados dano neurológico, herniação cerebral e morte.   

Classificação da Encefalopatia Hepática (Critérios de West Haven)
Grau	Características	Risco de HIC
0	Ausência de alterações.	Baixo
I	Desatenção, euforia, ansiedade, alteração do ciclo sono-vigília e presença de asterix.	Baixo
II	Flapping, letargia, apatia e desorientação mínima no tempo e espaço. Prejuízo de cálculos de adição e subtração.	Baixo
III	Comportamento bizarro, sonolência e confusão mental. Pode ser observada rigidez muscular, hiperreflexia e clônus.	25-30%
IV	Coma, com ausência de resposta a estímulos verbais e nociceptivos, por vezes com postura de decerebração.	65-75%

HIC: Hipertensão intracraniana. Os sinais clínicos de HIC incluem o agravamento do nível de consciência (Escala de Coma de Glasgow), postura anormal, midríase, resposta pupilar ausente ou tênue e tríade de Cushing (hipertensão, bradicardia e irregularidade respiratória). Nos últimos anos, tem se observado uma redução da incidência de HIC entre os pacientes com IHA, explicados pela melhora dos cuidados e maior disponibilização do transplante hepático entre indivíduos de alto risco. Leia ainda: Trajetória dos idosos nos CTIs: como cuidar desses pacientes?

As disfunções orgânicas não cerebrais   

O choque circulatório envolve, inicialmente, a hipovolemia, por depleção significativa do volume intravascular. Entretanto, na sequência, sobressai o mecanismo distributivo, decorrente da liberação de mediadores inflamatórios com aumento expressivo da permeabilidade vascular e vasodilatação. Por fim, a disfunção imunológica concomitante predispõem a infecções que acometem até 80% dos pacientes, com risco de evolução para sepse. As principais infecções são as bacterianas, especialmente sob a forma de pneumonia, com destaque para os germes gram positivos e bacilos gram negativos. Contudo, infecções virais e fúngicas também são frequentes, com destaque para a Candida.    A coagulopatia se deve à redução da produção de fatores de coagulação (II, V, VII, IX e X), das proteínas anticoagulantes C e S e do plasminogênio (PAI-1). Logo, mesclam-se fatores pró e anti-trombóticos, de forma que o resultado final na hemostasia não pode ser predito por testes convencionais, sendo recomendados os testes funcionais, como a tromboelastografia rotacional (ROTEM). Em relação às plaquetas, é esperada trombocitopenia de consumo e disfunção plaquetária.    A hipoglicemia, um importante marcador de gravidade, deve-se ao prejuízo da gliconeogênese, em combinação com o catabolismo e aumento do gasto energético basal em até 30%.    A injúria renal aguda (IRA), multifatorial, acomete até 80% dos pacientes com insuficiência hepática aguda. A nefrotoxicidade é destacada na intoxicação por paracetamol e Amanita. As medidas profiláticas visam a normotensão, evitação de agentes nefrotóxicos e tratamento adequado das complicações infecciosas. A acidose láctica é comum e se deve à combinação entre má perfusão tecidual e déficit do clareamento hepático (acidose láctica do tipo A e B, respectivamente). Em relação aos eletrólitos, destacamos a hiponatremia, que pode agravar o edema cerebral, e a hipofosfatemia, marcador de bom prognóstico na intoxicação por paracetamol, mas que deve ser ativamente tratada.    A síndrome do desconforto respiratório agudo (ARDS) acomete 21% dos pacientes com insuficiência hepática aguda e a pancreatite, quando grave, pode estabelecer uma contraindicação ao transplante hepático.     

Subclassificação cronológica da insuficiência hepática aguda

A insuficiência hepática aguda HA é subclassificada com base no intervalo entre a percepção da icterícia e a instalação da encefalopatia hepática, respeitando-se o limite de 24 a 26 semanas, que demarca uma fronteira em relação à insuficiência hepática crônica.     

Subclassificação de O’Grady
Subtipo	Hiperaguda	Aguda	Subaguda
Intervalo	< 7 dias	1 a 4 semanas	> 4 semanas
Coagulopatia	+++	++	+
Icterícia	+	++	+++
Grau de HIC	++	++	+/-
Chances de recuperação espontânea	Boa	Moderada	Ruim
Causas	Paracetamol, HAV, HEV	HBV	DILI (não paracetamol)

Baseada no intervalo entre a instalação da icterícia e o surgimento da encefalopatia hepática (O’Grady) 

Tratamento suportivo  

A IHA gera desdobramentos multissistêmicos, incluindo a encefalopatia hepática, edema cerebral, choque distributivo, coagulopatia, hipoglicemia e disfunções multiorgânicas. Portanto, o tratamento suportivo e das complicações, com ênfase no cuidado crítico, é fundamental. A transferência precoce para centros de referência é prioritária, e as reavaliações devem ser frequentes, tendo em vista que o agravamento clínico pode ser muito rápido.    A intubação orotraqueal e ventilação mecânica estão indicadas diante da encefalopatia hepática em progressão, especialmente nos graus III e IV de West Haven; bem como na presença de insuficiência respiratória aguda por pneumonia ou ARDS.    A estratégia de ventilação mecânica protetora deve ser almejada, evitando-se a hipoxemia (alvo de paO2 > 75 mmHg) e buscando-se a normocapnia (pCO2 entre 34 e 42 mmHg), com volume corrente de 6 mL/kg de peso predito pela altura. O agente sedativo de escolha no cenário da insuficiência hepática aguda é o propofol, em virtude da neuroproteção no cenário da hipertensão intracraniana e redução do risco de crises convulsivas.    O suporte hemodinâmico é baseado na ressuscitação volêmica com cristaloides. As soluções hipotônicas devem ser evitadas, sob pena de agravamento do edema cerebral. O choque distributivo é endereçado por meio do emprego da noradrenalina, com doses iniciais de 0,05 µg/kg/minuto e, diante de choque refratário, associa-se à vasopressina (1 a 2 U/h) e à hidrocortisona (50 mg EV 6/6h). A disfunção adrenal relativa pode ser evidenciada em praticamente 50% desses pacientes, de forma que a corticoterapia tem o potencial de reduzir a demanda por terapia vasopressora, embora não gere impactos sobre a mortalidade. A meta de pressão arterial média (PAM) deve objetivar a adequada pressão de perfusão cerebral (60 a 80 mmHg). Para tanto, a maioria dos especialistas recomenda  a PAM > 70 mmHg,  valendo-se de PAM > 80 mmHg para os pacientes com alto risco de edema cerebral ou com sinais de HIC.   Os principais fatores de risco para a instalação do edema cerebral incluem idade inferior a 40 anos, apresentação hiperaguda, injúria renal aguda, demanda por terapia vasopressora e amônia arterial > 150 µmol/L. O uso rotineiro de dispositivos de monitorização invasiva da pressão intracraniana (PIC) é contestado, pois se associam a supertratamento da HIC, não trazem impactos sobre a mortalidade e se associam ao risco de hemorragia intracraniana em até 7% dos casos, uma complicação catastrófica. A monitorização invasiva da PIC pode ser considerada na encefalopatia hepática grau III ou IV, entre pacientes intubados e com elevado risco de HIC, estimado pela presença de pelo menos dois entre os seguintes fatores: pacientes jovens com apresentações hiperagudas ou agudas; amônia arterial acima de 150 a 200 µmol/L e persistente a despeito de intervenções (terapia renal substitutiva contínua e fluidos), injúria renal aguda e demanda por suporte vasopressor (> 0,1 µg/kg/min).  Uma vez optada pela monitorização da PIC, o alvo é que permaneça abaixo de 20 a 25 mmHg.    As medidas gerais destinadas ao controle da HIC incluem: elevação da cabeceira a 30°; cabeça em posição neutra; ausência de constrições cervicais; tratamento ativo da hiperpirexia; meta de euglicemia e de hipernatremia leve (145 a 155 mmol/L).    As soluções salinas hipertônicas (200 mL de NaCl 2,7%; 30 mL de NaCl 20%; ou 150 mL de manitol a 20% em 20 min) e a hiperventilação temporária podem ser utilizadas como ponte para o transplante hepático. Casos refratários têm prognóstico reservado e devem ser tratados com coma barbitúrico (tiopental), hipotermia leve (33 a 35°C) ou hepatectomia total. A indometacina pode ser considerada no contexto de fluxo cerebral hiperêmico.    As crises convulsivas, uma vez instaladas, merecem a monitorização eletroencefalográfica contínua, sendo tratadas com benzodiazepínicos de curta ação, fenitoína ou levetiracetam.    O suporte nutricional preferencial é o enteral, apesar de que a nutrição parental pode ser necessária na presença de íleo. A profilaxia de lesão aguda de mucosa gastroduodenal deve ser realizada com inibidores da bomba protônica, pesando-se o risco de aumento de pneumonia associada à ventilação mecânica e infecção por Clostridioides difficile.   A terapia renal substitutiva, especialmente na modalidade contínua e a altos fluxos (> 50 mL/kg/hora), é capaz de atuar sobre a hiperamonemia, bem como na correção da acidose, sobrecarga volêmica e hiponatremia, sem implicar em insultos hemodinâmicos, o que a torna a modalidade de escolha.      A correção rotineira da coagulopatia não é recomendada, pois o risco de sangramento e, geraç é baixo. A transfusão profilática de plaquetas está indicada somente em casos extremos (< 10.000/mm³). Na previsão de procedimentos de alto risco hemorrágico, como a inserção de dispositivo de monitorização da PIC, ou diante de sangramento ativo significativo, está recomendado o plasma fresco congelado (PFC), crioprecipitado ou transfusão de plaquetas, com alvo em fibrinogênio > 150 mg/dL e plaquetas > 50.000/mm³. A deficiência de vitamina K é frequente, estando indicada a reposição de 10 mg a cada 24 horas. A transfusão de PFC altera a acurácia de um fator prognóstico fundamental: RNI.   O diagnóstico de infecção e sepse é dificultado pela intensa resposta inflamatória sistêmica esperada na IHA. Os agentes infecciosos mais comuns são os cocos gram positivos e os bacilos gram negativos entéricos. A antibioticoterapia empírica deve ser guiada pelos dados microbiológicos locais. A profilaxia antibacteriana e antifúngica profilática pode ser considerada em pacientes intubados com insuficiência hepática aguda, especialmente quando listados em fila de transplante hepático, pois a intercorrência infecciosa pode contraindicar o procedimento.    A N-acetilcisteína (NAC) está indicada na intoxicação por paracetamol. O seu papel nas outras etiologias é controverso, mas pode melhorar desfechos entre pacientes com encefalopatia hepática leve, embora sem alterar a mortalidade. Os protocolos são variáveis, indicando-se geralmente o seguinte esquema:  

N-acetilcisteína na insuficiência hepática aguda
Hora	1ª	2ª a 4ª	5ª a 16ª
Dose	150 mg/kg	50 mg/kg	100 mg/kg

• Apresentação: 100 mg/mL (ampola de 3 mL = 300 mg).  
• Adulto de 70 kg:  
  • Primeira hora: 10.050 mg (35 ampolas); 
  • Entre a 2ª e 4ª horas (11 ampolas);  
  • Entre a 5ª e 16ª horas (23 ampolas); 
  • Consumo em 24h: 69 ampolas. 

Na dependência dos gatilhos identificados, pode-se lançar mão de tratamentos específicos:  

HBV aguda	Lamivudina
Hepatite por CMV	Ganciclovir
Hepatite por HSV ou VZV	Aciclovir
Síndrome de Budd-Chiari	Anticoagulação, trombólise, trombectomia ou TIPS
Hepatite autoimune	Corticosteroides
Doença de Wilson	Plasmaférese
Doenças gestacionais*	Parto

* Síndrome HELLP e doença hepática gordurosa aguda da gestação.    Os dispositivos de assistência hepática, inicialmente providos de filtros artificiais para a remoção de toxinas e, mais recentemente, baseados em linhagens celulares hepatocitárias, têm sido empregados, embora sem evidências de impactos sobre a sobrevida.  A plasmaférese de alto volume, por sua vez, é uma área de interesse emergente, tendo sido demonstrada a redução de mortalidade entre os pacientes não transplantados.    O transplante hepático pode ser salvador de vidas, mas o grande dilema é que entre 20 e 65% dos pacientes com IHA sobrevivem sem o procedimento. A recuperação espontânea da função hepática é mais esperada na intoxicação pelo paracetamol, hepatite A, doenças hepáticas gestacionais e hepatite aguda isquêmica. Portanto, o grande desafio é predizer a sobrevida na ausência de transplante hepático. Com esse intuito, os critérios do King’s College, desenvolvidos em 1989, têm sensibilidade limitada a 69%, com especificidade entre 82 e 92%.    A ponderação sobre o transplante deve ser criteriosa, levando-se em conta a idade avançada, comorbidades psiquiátricas não tratadas, tentativas prévias de autoextermínio, uso abusivo de álcool ou drogas ilícitas, histórico de má adesão terapêutica e rede de suporte social frágil.    As contraindicações ao transplante hepático incluem as doenças cardiorrespiratórias graves, malignidades, pancreatite grave, isquemia extensa de intestino delgado, sepse e dano neurológico catastrófico e irreversível.   

Sobrevida pós-transplante hepático na insuficiência hepática aguda
1 ano	5 anos	10 anos
80%	70-75%	50-70%

Saiba mais: Diagnóstico, manejo e tratamento da coagulopatia induzida pela sepse

 Conclusão e mensagens práticas  

• A insuficiência hepática aguda (IHA) é uma condição rara e potencialmente fatal.  
• As principais etiologias são as hepatites virais e a lesão hepática induzida por drogas.  
• O reconhecimento da síndrome é fundamental para viabilizar a rápida transferência para centros transplantadores e oferta de medidas suportivas apropriadas.  
• Os sintomas iniciais são inespecíficos, seguidos por icterícia e, em um segundo momento, encefalopatia hepática.  
• Os exames laboratoriais são caracterizados por aumento de transaminases (acima de 2 a 3 vezes o limite superior da normalidade), hiperbilirrubinemia e alargamento do RNI (≥ 1,5).  
• O diagnóstico depende da exclusão de doenças hepáticas pré-existentes e do intervalo entre a percepção da icterícia e instalação da encefalopatia hepática inferior a 24 a 26 semanas.  
• O risco infeccioso é aumentado, devendo-se manter alta suspeição clínica e baixo limiar para a antibioticoterapia.  
• A indicação do transplante hepático deve ser contrabalanceada com o potencial de recuperação espontânea da função hepática.