Riscos do uso materno de benzodiazepínicos e drogas Z no início da gestação

Os benzodiazepínicos e drogas Z passam com facilidade a barreira placentária e o seu acúmulo no embrião e tecidos fetais pode estar relacionado a alterações na morfologia placentária e no desenvolvimento fetal. Há estudos na literatura sugerindo uma associação entre o uso dessas medicações e aumento do risco de aborto espontâneo, nascimento prematuro, baixo peso ao nascer e pequeno para a idade gestacional.

Esses estudos, no entanto, possuem limitações metodológicas, uma vez que não controlam adequadamente variáveis que podem confundir e estar relacionadas aos desfechos neonatais negativos, como o transtorno psiquiátrico materno, fatores genéticos, ambiente familiar e estilo de vida. Apesar das dúvidas sobre a segurança da prescrição dessas medicações, elas foram utilizadas por aproximadamente 2% das mulheres gestantes em todo o mundo.

Para tratar dessa questão, Meng et. al. fizeram um estudo de coorte de base populacional nacional em Taiwan usando três bases de dados nacionais. Foram incluídas todas as gestações únicas de mulheres de 15 a 50 anos que deram à luz entre 1º de janeiro de 2004 e 31 de dezembro de 2018.

Métodos

Os natimortos foram excluídos da coorte para as medidas de prematuros e pequenos para a idade gestacional, por se tratar de um grupo distinto, heterogêno e com causas e fatores de risco diferentes dos nascidos vivos.

O grupo de gestantes expostas foi definido por pessoas que receberam ao menos uma prescrição de benzodiazepínicos ou drogas Z durante as primeiras 20 semanas de gestação. O grupo de grávidas não expostas foi definido considerando o período de 30 dias antes da data da última mestrução até o final da 20ª semana de gestação.

Os desfechos primários do estudo foram natimorto (morte fetal em ou após 20 semanas de gestação), parto prematuro (< 37 semanas gestacionais) e pequeno para a idade gestacional (peso ao nascer abaixo do percentil 10 para a idade gestacional por sexo).

Razões de chances (ORs) com ICs de 95% foram usadas para estimar as associações de exposição com resultados de gravidez por modelos de regressão logística. A análise estatística foi ainda pensada para reduzir o viés residual em níveis baixos de exposição, controlar fatores de confusão e estimar o efeito médio do tratamento no grupo de pessoas expostas.

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As variáveis consideradas confundidoras foram: idade materna, nacionalidade, sexo da criança, ano de nascimento, indicações para o uso (ex.: ansiedade, insônia, depressão, esquizofrenia, epilepsia e transtorno bipolar), estilo de vida, comorbidades maternas crônicas, uso de medicamentos, pontuações do índice de comorbidade obstétrica (uma pontuação numérica que resume a carga da doença materna) e utilização de cuidados de saúde.

Comorbidades materna, fatores de estilo de vida, uso de medicações e os escores do índice de comorbidade obstétrica, foram medidos de seis meses antes do último período menstrual até o final do período inicial da gravidez. Utilização de cuidados em saúde foi avaliado um ano antes da gravidez para garantir que essas medidas não fossem afetadas pela detecção precoce de complicações na gravidez.

Para lidar com vieses do motivo da indicação da medicação, foi utilizado dois desenhos de estudo: um desenho onde o grupo de não expostos foi redefinido como as mulheres que usaram benzodiazepínicos e drogas Z antes da gravidez, mas não durante e um outro desenho onde os expostos foram restringidos àqueles que tinham indicações subjacentes (ex.: ansiedade, insônia, depressão, esquizofrenia, epilepsia e transtorno bipolar). Para controlar os fatores ambientais e genéticos, foi feita uma comparação entre irmãos.

Um projeto de controle negativo paterno foi usado para avaliar fatores confundidores familiares residuais poderiam explicar a associação entre a exposição materna e os resultados. Não foi possível fazer uma análise de controle negativo paterno para natimortos, porque esse dado não estava disponível nas bases de dados. Por fim, várias análises de sensibilidade foram feitas para todos os resultados para avaliar a robustez dos achados primários.

Resultados

A amostra final do estudo foi de 2.882.292 gestações únicas. Entre elas, 75.655 (2,6%) das mulheres tiveram ao menos um benzodiazepínico ou droga Z prescrito durante o início da gravidez.

Depois de excluir 25.601 natimortos para análises de nascimento prematuro e pequeno para idade gestacional, a coorte consistiu em 2.856.691 gestações de nascidos vivos, das quais 74.706 (2,6%) das mães tiveram pelo menos uma prescrição benzodiazepínicos ou drogas Z durante o início da gravidez.

As mulheres expostas eram mais velhas (idade média 31 anos, desvio padrão 5,3), tinham uma maior prevalência de transtornos mentais, tinham maior propensão a ter um estilo de vida pouco saudável. Na análise estatística, as diferenças entre os dois grupos foram equilibradas.

A OR (odds ratio ou razão de chances) ponderada pelo escore de propensão foi de 1,19 (IC 95% 1,10–1,28) para natimorto, 1,19 (IC 95% 1,16–1,23) para parto prematuro e 1,16 (IC 95% 1,13– 1,19) para pequeno para a idade gestacional. Em modelos com maior controle para variáveis confundidoras, a associação observada para natimortos foi não significativa wOR:1,10 (IC 95% 0,93–1,31) (wOR= OR após escore de propensão). Um achado semelhante foi obtido após restringir o estudo a mulheres grávidas com indicações de uso wOR 1,10 (IC 95% 0,91–1,33]). Os achados referentes ao nascimento prematuro e pequeno para idade gestacional permaneceram inalterados.

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Nos modelos com o controle dos irmãos para atenuar fatores genéticos e familiares, a exposição precoce aos benzodiazepínicos ou drogas Z não foi associada a um maior risco de natimorto aOR: 1,09 (IC 95% 0,95–1,26] (aOR = OR ajustado) e parto prematuro (0,95 [0,89–1,01]), mas permaneceu significativa para pequeno para idade gestacional aOR: 1,13 (IC 95% 1,06–1,20).

As análises de subgrupo foram consistentes com as análises primárias, exceto com o diazepam – as análises evidenciaram um risco aumentado de natimorto após o ajuste pelo escore de propensão wOR 1,46 (IC 95% 1,26–1,69) e comparações entre irmãos aOR 1,52 (IC 95% 1,14–2,03] ).

As análises empregando o primeiro trimestre como intervalo tiveram resultados semelhantes às análises primárias. No entanto, as análises na gravidez tardia mostraram um risco significativamente alto de natimorto aOR 2,06 (IC 95% 1,77–2,41) e prematuridade aOR: 2,65 (IC 95% 2,44–2,88).

Discussão sobre o estudo de benzodiazepínicos e drogas Z no início da gestação 

Após o controle de covariáveis como gravidez materna, motivo da indicação de uso, fatores genéticos e ambientais, o uso de benzodiazepínicos e drogas Z no início da gestação foi associado a um pequeno aumento do risco de pequeno para idade gestacional (13-16%), mas não foi associado ao risco de natimorto e parto prematuro.

Os achados das análises primárias podem ser devidos, parcialmente, de fatores de confusão pela indicação para o uso das medicações. A diferença dos achados desse estudo para precedentes pode ser devida a fatores genéticos ou ambientes não medidos nos outros trabalhos.

O subgrupo que fez uso de diazepam foi associado com aumento de risco de natimorto no modelo ajustado.

A exposição tardia às medicações esteve associada a um alto risco de natimorto e parto prematuro. O risco para pequeno para a idade gestacional foi semelhante na exposição precoce e tardia.

Conclusão e mensagem prática sobre o uso materno de benzodiazepínicos e drogas Z 

A categorização em expostos se baseou em prescrições preenchidas. Fatores confundidores residuais não podem ser descartados, porque o método de escore de propensão utilizado é útil apenas para fatores de confusão observados. As comparações entre irmãos podem não ser generalizáveis para a população em geral. Nas análises no final da gravidez, a diferença de idade gestacional no parto pode ser um viés.