Medicamentos para TDAH e risco de doenças cardiovasculares em longo prazo

As intervenções farmacológicas para TDAH são consideradas primeira linha para o tratamento e em muitos casos iniciadas precocemente no curso da vida e mantidas por longo prazo. A despeito disso, não sabemos ao certo o impacto cumulativo de alguns efeitos colaterais bem conhecidos como o aumento de frequência cardíaca e pressão arterial no risco cardiovascular dos pacientes. Pessoas que possuem TDAH, mesmo sem o uso de medicações, já possuem risco cardiovascular maior que a população geral. O estudo de Zhang et al. visa investigar a associação entre o uso cumulativo de medicações para TDAH por até 14 anos e o risco cardiovascular usando os registros de saúde nacionais da Suécia.

Leia também: O eixo intestino-coração e as doenças cardiovasculares

Métodos

Foram utilizados bases de dados de saúde nacionais da Suécia. Registros médicos de pacientes internados desde 1973 e pacientes ambulatoriais desde 2001 com diagnóstico de TDAH. As informações das dispensas de medicações são desde 2005. Foi feito um estudo de caso controle aninhado com todos os indivíduos residindo na Suécia com 6-64 anos que receberam um diagnóstico de TDAH ou a dispensa de medicações para TDAH entre 1 de janeiro de 2007 e 31 de dezembro de 2020. O baseline (entrada na coorte) foi definida como o momento do diagnóstico ou da dispensa da medicação (o que viesse primeiro). Foram excluídas pessoas que receberam medicações para TDAH por outros diagnósticos.

Os casos foram pessoas como qualquer diagnóstico de doença cardiovascular (doença isquêmica cardíaca, doenças cerebrovasculares, hipertensão, insuficiência cardíaca, arritmias, doença tromboembólica, doença arterial e outras formas de doenças cardíacas) e 5 controles foram aleatoriamente selecionados para cada caso com base no sexo, idade e tempo de duração do seguimento a partir do baseline que precisava ser igual entre casos e controles.

A principal exposição foi a duração cumulativa do uso de medicações para TDAH. Foram incluídos metilfenidato, anfetamina, dextroanfetamina, lisdexanfetamina, atomoxetina e guanfacina. Os últimos 3 meses antes da data do evento cardiovascular foram excluídos para reduzir a causalidade reversa, uma vez que a percepção dos médicos sobre potenciais riscos cardiovasculares poderiam influenciar a prescrição de medicamentos para TDAH.

Idade, sexo, tempo de seguimento, nível educacional, diagnóstico de comorbidades clínicas e psiquiátricas, uso de substâncias, bem como associações entre o risco cardiovascular e cada medicação específica foram considerados.

Resultados

Ao todo, 278.027 pessoas com TDAH foram recrutadas e após aplicar os critérios de exclusão e de pareamento dos controles, a amostra final foi de 10.388 casos (idade média no baseline: 34,6, 6154 homens e 4.234 mulheres) e 51.672 controles (idade média no baseline: 34,6, 30.601 homens e 21.071 mulheres). A incidência de doenças cardiovasculares foi de 7,34 por 1.000 pessoas-ano. O tempo médio de seguimento em ambos os grupos foi de 4,1 anos. Entre os controles, 3.363 receberam um diagnóstico de doença cardiovascular após a data índice (data do evento cardiovascular no grupo de casos). Os diagnósticos de doença cardiovascular mais comuns foram hipertensão (4.210 casos, 40,5%) e arritmias (1.310 casos, 12,6%). Os casos tiveram maiores frequências de comorbidades clínicas e psiquiátricas e menor nível educacional que os controles. A mesma proporção de casos e controles (83,9% e 83,5%) usaram medicações para TDAH durante o seguimento, com metilfenidato sendo a mais comum, seguida por atomoxetina e lixdesanfetamina.

Duração cumulativa de uso das medicações para TDAH esteve associada a maior risco de doenças cardiovasculares que o não uso (0-1 ano: razão de chances ajustada (RCA): 0,99 (IC 95% 0,93-1,06), 1-2 anos: RCA: 1,09 (IC 95% 1,01-1,18, 2-3 anos: RCA: 1,15 IC 95% 1,05-1,25, 3-5 anos: RCA: 1,27 (IC 95% 1,17-1,39) e > 5 anos: RCA: 1,23 (IC: 1,12-1,36). A associação foi não linear, com a RCA aumentando nos três primeiros anos de uso e se estabilizando após.

Discussão sobre o uso de medicamentos para TDAH e risco de doenças cardiovasculares

Em todo o seguimento, cada um ano de uso das medicações foi associado a um aumento de 4% no risco cardiovascular. Resultado similar entre jovens e adultos. O risco aumentou com doses maiores das medicações. Para indivíduos com doses de metilfenidato entre 45-60 mg o aumento de risco a cada ano foi de 4% (RCA: 1,05 (IC 95% 1,02-1,05) e para aqueles com doses > 60 mg, o aumento de risco foi de 5% (RCA: 1,05 (IC 95% 1,03-1,06).

Entre três e cinco anos de uso aumentou o risco para hipertensão (RCA: 1,72 IC 95% 1,51-1) e doença arterial (RCA: 1,65 IC 95% 1,11-2,45), bem como acima de cinco anos também aumentou o risco para hipertensão — RCA: 1,80 IC 95% 1,55-2,08) e doença arterial (RCA: 1,49 IC 95% 0,96-2,32). Não houve aumento estatisticamente significante do risco para as demais doenças analisadas.

O uso de metilfenidato por três a cinco anos (RCA: 1,20 IC 95% 1,10-1,31) e por > 5 anos (RCA: 1,19 IC 95% 1,08-1,31) esteve associado com o aumento de risco cardiovascular. O uso de lisdexanfetamina por 2-3 anos (RCA: 1,23 IC 95% 1,05-1,44) e acima de três anos (RCA: 1,17 IC 95% 0,98-1,40) também esteve associado a aumento do risco cardiovascular. O uso de atomoxetina aumentou o risco somente no primeiro ano de uso (RCA: 1,07 IC 95% 1,01-1,13).

Vale lembrar que o desenho do estudo não é capaz de provar causalidade entre os fatores e que alguns fatores de confusão que variam ao longo do tempo como gravidade do TDAH, uso de outras medicações psicotrópicas e estilo de vida poderiam afetar tanto o uso das medicações para TDAH, quanto a ocorrência de eventos cardiovasculares. Pacientes com diagnóstico prévio de doenças cardiovasculares não foram avaliados.

Saiba mais: AAP 2023: Discutindo a complexidade do TDAH

Impactos sobre a TDAH na Prática Clínica 

• O uso de medicações para TDAH esteve associado a um aumento de risco de doenças cardiovasculares, com o risco aumentando com a duração e dose utilizada. Não houve diferença entre os gêneros e entre crianças/jovens e adultos.
• O risco estabiliza após os primeiros anos de uso, persistindo elevado durante o tratamento.
• O risco encontrado neste estudo foi menor do que previamente relatado na literatura.
• Vale lembrar que o desenho do estudo não prova causalidade e que variáveis confundidoras que mudam ao longo do tempo poderiam ser as responsáveis pelas associações observadas. Os resultados das análises de subgrupos (tipos de medicação utilizadas e diferentes doenças cardiovasculares) precisam ser replicados em estudos com uma amostra maior.
• Os achados reforçam a importância de ponderar cuidadosamente os riscos e benefícios do tratamento de longo prazo com medicações para TDAH.