Diretriz de manejo de dislipidemia associada a antipsicóticos 

A dislipidemia é um fator de risco importante para o desenvolvimento de doença cardiovascular aterosclerótica e síndrome metabólica, sendo um efeito colateral frequente do tratamento antipsicótico, impactando até 69% das pessoas com transtorno mental grave. A exposição à dislipidemia na infância, na adolescência ou no início da vida adulta, junto ao tratamento tardio, aumenta significativamente o risco de doença cardiovascular e de eventos cardíacos maiores, como infarto e acidente vascular cerebral, na vida adulta, risco que aumenta a cada ano sem tratamento.   

Cada redução de 1 mmol/L no LDL (cerca de 39 mg/dL) corresponde a uma redução de 20 a 25% na taxa anual de eventos cardíacos adversos maiores. Clozapina, olanzapina e quetiapina estão associadas ao maior risco de dislipidemia, enquanto cariprazina, brexpiprazol e aripiprazol apresentam menor risco, embora nenhuma das medicações esteja isenta de alterar os parâmetros lipídicos. Intervenções não farmacológicas, como cessação do tabagismo, dieta e estratégias de estilo de vida, devem ser oferecidas como cuidado padrão desde o início do antipsicótico, mas sozinhas dificilmente serão eficazes para mitigar ou manejar o dano iatrogênico da dislipidemia associada aos antipsicóticos.  

Dada a ausência de orientação específica, Aoife Carolan e colaboradores desenvolveram uma diretriz clínica para o manejo farmacológico de primeira linha da dislipidemia associada a antipsicóticos em adultos, adolescentes e crianças a partir de 10 anos.  

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Como foi desenvolvida a diretriz  

O estudo foi realizado de acordo com as recomendações do GRADE-ADOLOPMENT para adaptação de diretrizes, com painel internacional e multidisciplinar composto por especialistas em psiquiatria, cardiologia, lipidologia, medicina de família, farmácia, endocrinologia e especialistas por experiência (pessoas vivendo com transtornos mentais). As perguntas priorizadas avaliaram quais intervenções farmacológicas são eficazes para o manejo da dislipidemia associada a antipsicóticos e quais critérios e limiares orientam a decisão de iniciar a farmacoterapia.  

O que mostram as evidências sobre estatinas e ômega-3  

A evidência para o manejo farmacológico da dislipidemia associada a antipsicóticos permanece incompleta. Tratamentos aprovados, como estatinas e ácidos graxos ômega-3, não foram estudados em indivíduos menores de 18 anos em uso de antipsicóticos, e poucos estudos foram conduzidos em adultos (n = 2 com estatinas, n = 4 com ômega-3). Nesses estudos limitados, as estatinas produziram reduções consistentes e estatisticamente significativas no LDL e no colesterol total (com efeitos variáveis nos triglicerídeos e impacto mínimo no HDL-C), enquanto o ômega-3 reduziu significativamente apenas o colesterol total, sem melhora significativa do LDL, HDL ou triglicerídeos.   

Tratamentos off-label, como metformina, melatonina e topiramato, mostraram eficácia na redução de alguns parâmetros lipídicos. Sete diretrizes clínicas para adultos foram incluídas na síntese de evidências como diretrizes-fonte.  

O grupo considerou que a dislipidemia associada a antipsicóticos requer abordagem inovadora, pois as diretrizes existentes não consideram adequadamente o risco cardiovascular elevado de quem usa antipsicóticos ou vive com transtorno mental grave, risco subestimado pelas ferramentas tradicionais de avaliação e, por isso, limiares de intervenção mais baixos foram considerados apropriados. Também foi destacado que a dislipidemia iniciada na infância justifica limiares independentes da avaliação de risco cardiovascular, e, diante da evidência limitada para estratégias não farmacológicas, o grupo apoiou abordagem mais proativa com consideração precoce da farmacoterapia.   

Embora o uso de estatina em pessoas de 10 a 17 anos sem hipercolesterolemia familiar seja não licenciado, o dano iatrogênico justificou a intervenção combinada de dieta, estilo de vida e farmacoterapia, gerando recomendações condicionais diante da ausência de evidência de alta certeza.  

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Quando iniciar estatina em quem usa antipsicótico  

Recomendações fortes: 

• Estatina independentemente de parâmetros lipídicos ou escore de risco cardiovascular em: doença cardiovascular estabelecida, doença renal crônica (TFGe < 60 mL/min), diabetes com idade >40 anos, diabetes com duração ≥ 20 anos, DM1 em adultos com duração ≥10 anos e hipercolesterolemia familiar estabelecida;  
• Estatina para adultos com LDL ≥ 116 mg/dL (≥3,0 mmol/L) ou triglicerídeos ≥212 mg/dL (≥ 2,4 mmol/L, em jejum);  
• Estatina para adultos com 18 anos ou mais e escore de risco cardiovascular em 10 anos ≥10%.

Recomendações condicionais: 

• Estatina para adultos com escore de risco cardiovascular em 10 anos > 5%;  
• Estatina para pessoas de 10 a 17 anos com LDL ≥ 155 mg/dL (≥ 4,0 mmol/L) confirmado em pelo menos duas amostras (uma em jejum), após período de observação de 3 meses (indicação não licenciada nessa faixa etária);  
• Estatina para pessoas de 10 a 17 anos com LDL ≥ 131 mg/dL (≥ 3,4 mmol/L) confirmado e presença de uma ou mais comorbidades que aumentam o risco, após observação de 3 meses (indicação não licenciada);  
• Ômega-3 em alta dose (proporção de ao menos 2 EPA:1 DHA) para adultos e jovens (10 anos ou mais) com triglicerídeos ≥150 mg/dL (≥1,7 mmol/L, em jejum) que não preencham critérios para estatina.

Em relação à prescrição, recomenda-se estatina de intensidade moderada (atorvastatina 10-20 mg), cuja meia-vida relativamente longa (aproximadamente 14 horas) permite dosagem flexível e administração concomitante com o antipsicótico, com potencial melhora da adesão. A dose inicial é de 10 mg para crianças e adolescentes e 20 mg para adultos, com opção de aumento para 20 e 40 mg, respectivamente, se as metas não forem atingidas em 4 a 8 semanas. A rosuvastatina é alternativa de intensidade moderada, começando com 5 mg para crianças e adolescentes e 10 mg para adultos, com a opção de aumentar a dose para 10 e 20 mg, respectivamente. Se as metas lipídicas não forem atingidas em 3 a 6 meses na maior dose tolerada, recomenda-se encaminhamento ao clínico geral ou cardiologista.  

Ferramentas tradicionais de risco (QRISK3, QDiabetes) subestimam o risco em quem usa antipsicóticos ou vive com transtorno mental grave, devendo ser interpretadas com cautela. Deve-se manter dieta e intervenções de estilo de vida desde o início do antipsicótico, mas não como única estratégia para o dano iatrogênico. Por fim, o escopo da diretriz limita-se ao tratamento de primeira linha. Caso não haja resposta terapêutica, recomenda-se encaminhamento para especialistas.  

Duas ressalvas em relação às recomendações são válidas: o ômega-3 em alta dose pode ser de difícil tolerância e caro, dificultando sua aplicabilidade; não há recomendação formal de uso de sinvastatina na diretriz, que, no Brasil, é a estatina mais largamente acessível.  

Lacunas de evidência sobre dislipidemia induzida por antipsicóticos  

• A base de evidências para informar recomendações específicas da dislipidemia associada a antipsicóticos é limitada, com poucos estudos em adultos (n = 2 com estatinas, n = 4 com ômega-3) e nenhum em menores de 18 anos em uso de antipsicóticos;  
• As recomendações para pessoas de 10 a 17 anos são condicionais e envolvem indicação não licenciada de estatina, diante da ausência de melhores evidências; 
• Intervenções farmacológicas de segunda linha, bem como metformina e troca de antipsicótico, foram excluídas do escopo; 
• A definição do risco basal nessa população foi dificultada pela incerteza em torno da fisiopatologia subjacente da dislipidemia associada a antipsicóticos.