Agonistas de GLP-1 reduzem risco de piora em pacientes com depressão e ansiedade

Agonistas dos receptores de GLP-1 são medicações aprovadas para o tratamento de diabetes e obesidade em diversos países e mimetizam o hormônio GLP-1 endógeno através da inibição do glugacon e do estímulo a liberação de insulina. Agonistas do receptor de GLP-1 também aumentam a saciedade e reduzem a fome e o impulso por comida.

Pessoas com diabetes são mais suscetíveis que a população geral para o desenvolvimento de depressão e ansiedade e possuem um risco elevado de morte por suicídio. Pesquisas recentes sugerem que os agonistas do receptor de GLP-1 podem ter benefícios neuropsiquiátricos para cognição, uso problemático de substâncias e em transtornos do humor, embora um grande estudo de coorte, publicado em 2024, tenha sugerido um aumento do risco de ansiedade, depressão e suicídio. Esses achados conflitantes podem se dever a vieses de seleção.

Para evitar o viés de seleção, Heidi Taipale e colaboradores realizou um estudo usando um desenho intraindividual, no qual cada pessoa atua como seu próprio controle, método aceito como uma forma de reduzir fatores de confusão decorrentes de diferenças nas características individuais dos pacientes ou em seus perfis psiquiátricos. Os pesquisadores estudaram o risco de piora de transtornos mentais em pessoas já diagnosticadas com transtornos depressivos ou de ansiedade que receberam prescrição de diferentes medicamentos antidiabéticos, incluindo agonistas do receptor de GLP-1, utilizando dados de registros nacionais suecos.

Método: agonistas de GLP-1 na depressão e ansiedade

Foram utilizados registros eletrônicos nacionais de saúde da Suécia, que inclui internações e atendimentos ambulatoriais especializados, bem como dados sobre afastamentos do trabalho por motivo de doença e diagnósticos relacionados à concessão de aposentadoria por incapacidade. A Suécia possui um sistema de saúde descentralizado e financiado pelo governo, disponível gratuitamente para toda a população, sendo rara a utilização de serviços de saúde privados ou financiados por seguros. Foram incluídas pessoas com diagnóstico de depressão (códigos F32–F33 da CID-10) ou transtorno de ansiedade (F40–F43) que utilizaram qualquer medicamento antidiabético não insulínico entre 2009 e 2022. Pessoas com diagnóstico prévio de transtornos do espectro da esquizofrenia (F20–F29) ou transtorno bipolar (F30–F31) foram excluídas. Não houve outros critérios de exclusão.

As exposições analisadas foram os agonistas do receptor de GLP-1 mais frequentemente prescritos (semaglutida, liraglutida, exenatida e dulaglutida). Para controlar a gravidade do diabetes, comparou-se os agonistas do receptor de GLP-1 com os antidiabéticos de segunda linha mais utilizados (medicamentos usados após a metformina, considerada tratamento de primeira linha).

O desfecho primário de piora do transtorno mental foi definido considerando internações psiquiátricas, afastamento do trabalho por motivo de saúde mental, hospitalização por autolesão e morte por suicídio. As internações e afastamento podiam ser por qualquer diagnóstico psiquiátrico. Os períodos de uso de cada agonista do receptor de GLP-1 foram comparados com os períodos em que esses medicamentos não estavam sendo utilizados pelo mesmo indivíduo.

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Resultados

A coorte total foi composta por 95.490 indivíduos [56.976 (59,7%) mulheres e 38.514 (40,3%) homens], com idade média de 50,6 anos (DP 12,3). 77.819 (81,5%) apresentavam transtorno de ansiedade, 52.385 (54,9%) depressão e 34.714 (36,4%) ambas as condições. O período médio de acompanhamento foi de 5,2 anos (DP 3,9). Os agonistas do receptor de GLP-1 foram utilizados por 22.480 indivíduos (23,5% da coorte) [13.445 (59,8%) usaram semaglutida e 10.534 (46,9%) liraglutida]. A duração mediana dos períodos de uso foi de 123 dias (IIQ 33–325). Não houve diferenças relevantes nas características sociodemográficas e socioeconômicas dos grupos.

A semaglutida (aHR [razão de risco ajustada] 0,58; IC95% 0,51–0,65) e a liraglutida (aHR 0,82; IC95% 0,76–0,89) apresentaram menor risco de piora do transtorno mental, associação não observada com as demais medicações. Em comparação direta entre os agonistas do receptor de GLP-1, a semaglutida foi a que mais protegeu a saúde mental.

Não houve diferença nos resultados em relação ao gênero, exceto para a liraglutida, para a qual foi uma melhora na saúde mental entre mulheres (aHR 0,78; IC95% 0,70–0,87), mas não entre homens (aHR 0,95; IC95% 0,83–1,09).

Em relação aos desfechos secundários, a semaglutida reduziu o risco de piora da depressão (aHR 0,56; IC95% 0,44–0,71) e dos transtornos de ansiedade (aHR 0,62; IC95% 0,52–0,73), enquanto a liraglutida apresentou tal efeito somente para depressão (aHR 0,74; IC95% 0,64–0,87). A semaglutida também reduziu o risco de piora dos transtornos por uso de substâncias (aHR 0,53; IC95% 0,35–0,80), mas a liraglutida não. O uso de qualquer agonista do receptor de GLP-1 (considerados como uma classe terapêutica) esteve associado a menor risco de autolesão (aHR 0,56; IC95% 0,34–0,92).

Discussão

A semaglutida e, em menor grau, a liraglutida foram associadas a diminuição do risco de piora de transtornos mentais em pessoas que utilizavam medicamentos antidiabéticos. De forma geral, o uso de agonistas do receptor de GLP-1 esteve associado a menor risco de autolesão e transtorno por uso de substâncias. Os dados disponíveis na literatura sugerem que os agonistas do receptor de GLP-1 não estão associados a piores desfechos de saúde mental quando os fatores de confusão são controlados.

Houve uma redução de 42% no risco de piora do transtorno mental nas pessoas em uso semaglutida e uma redução de 18% entre usuários de liraglutida, mas não entre aqueles que utilizaram exenatida ou dulaglutida. Dessa forma, essa associação não parece refletir um efeito de classe dos agonistas do receptor de GLP-1.

A semaglutida foi francamente superior aos demais agonistas do receptor de GLP-1 em relação à melhora da saúde mental e foi o único agonista do receptor de GLP-1 significativamente associado a melhora na ansiedade e depressão. A liraglutida, por sua vez, esteve associada apenas a um benefício relacionado à depressão. Os agonistas do receptor de GLP-1, quando considerados como uma classe de medicações, estão associados à redução do risco de autolesão, mas não foi possível avaliar as medicações individualmente por falta de poder estatístico.

Há algumas hipóteses para a melhora de sintomas de ansiedade e depressão pelos agonistas do receptor de GLP-1, como a modulação das vias serotoninérgicas e dopaminérgicas mesolímbicas e frontocorticais; a redução da neuroinflamação; expressão gênica relacionada à sobrevivência e regeneração neuronal; propriedades neuroprotetoras e neurotróficas (demonstradas em estudos com animais). Logo, os efeitos psiquiátricos podem tanto estar relacionados à perda de peso quanto aos efeitos cerebrais diretos das medicações.

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Limitações

• Os achados são generalizáveis somente para localidades com sistemas de saúde semelhantes ao da Suécia (gratuito e extensível a toda a população), uma vez que os custos dos agonistas do receptor de GLP-1 é uma importante barreira de acesso;
• A principal limitação do trabalho diz respeito a impossibilidade de estabelecer causalidade em estudos observacionais;
• Os registros utilizados não continham dados individuais sobre a gravidade dos sintomas nem informações clínicas como variação de peso, hemoglobina glicada (HbA1c) ou índice de massa corporal (IMC);
• Os intervalos de duração mediana dos períodos de uso de semaglutida e liraglutida não devem ser interpretados como medidas diretas de adesão ao tratamento;
• Não foi possível realizar análises comparativas de dose-resposta;
• O poder estatístico foi baixo para os resultados com dulaglutida e exenatida;
• O período de estudo abrangeu a pandemia de covid-19 e é possível que a covid-19 tenha afetado os resultados.

Impacto para a Prática Clínica

• A semaglutida, e a liraglutida em menor escala, parecem proteger contra a piora da saúde mental em pessoas que usam antidiabéticos. Já a exenatida e a dulaglutida não mostraram esse mesmo efeito;
• Os agonistas de GLP-1, como classe, foram associados a menos casos de autolesão. A semaglutida, especificamente, foi associada à diminuição do risco de piora da depressão, dos transtornos de ansiedade e dos transtornos por uso de substâncias.