PAF: investigação para diagnóstico precoce e diferenciais

Neste segundo episódio da PEBMED em parceria com a Pfizer, Marcelo Gobbo e Viviane Carvalho abordam um pouco mais sobre a investigação da doença rara PAF, Polineuropatia Amiloidótica Familiar, para diagnóstico precoce e diferenciais.

No primeiro podcast desta série, falamos sobre a PAF, sua definição, histórico, apresentação e sinais de alerta. Hoje falaremos um pouco mais sobre a investigação para o diagnóstico precoce e também sobre os diagnósticos diferenciais.  

Confira o primeiro episódio da série

Como é feita a abordagem inicial destes pacientes? 

Bom o primeiro passo é suspeitar do diagnóstico e isso eu quero frisar bastante aqui, você como médico precisa conhecer sobre os sinais e sintomas da doença para que possa suspeitar de PAF. Relembrando aqui um pouquinho sobre o que falamos no último podcast, diante de um paciente com polineuropatia, que apresenta alguns sinais de alerta, que são¹: 

– Polineuropatia por vezes já com componente disautonômico precoce;  

– Caráter progressivo e grave de neuropatia 

– História familiar de neuropatia ou cardiopatia;  

– Síndrome do túnel do carpo bilateral;  

-Disfunção erétil precoce sem causa conhecida;  

-Diarreia ou constipação, que podem ser alternadas; 

-Emagrecimento sem causa conhecida; 

-Alterações oftalmológicas como opacidades do vítreo;  

-Macroglossia 

-Proteinúria 

-Cardiomiopatia hipertrófica 

-Ausência de resposta a imunoglobulina (por exemplo um CIDP que não responde a imuno)¹… 

Bom, agora você diante de um paciente com esse tipo de suspeita deve prosseguir com a investigação, certo? Como isso é feito?

Exatamente. Agora, diante de uma história e clínica compatível, vamos seguir com a investigação. 

Em geral, na nossa prática clínica como neurologista, o passo inicial é o que chamamos de screening laboratorial das neuropatias. Isso nos ajuda a reforçar nossa hipótese e/ou afastar outras possibilidades. 

Nesse screening laboratorial em geral fazemos um hemograma completo; dosagem de vitamina B12; Hemoglobina glicada; hormônios tireoidianos (TSH, T4L); hepatograma e avaliação da função renal. Além disso, um exame muito útil e importante para as neuropatias é a eletroforese de proteínas com imunofixação e a dosagem de cadeias livres leves¹. 

No caso, diante dessa suspeita e a depender do seu exame físico, você irá seguir o rastreio conforme as manifestações do seu paciente individualmente. Então existe uma lógica, mas não é receita de bolo. Por exemplo, você deve ficar atento também e investigar a função cardíaca, oftalmológica, cutânea, gastrointestinal, etc. Além disso, um exame que ajuda bastante o neurologista nas neuropatias é a eletroneuromiografia.  

E aqui eu gostaria de fazer uma pausa para reforçar que a eletroneuromiografia, apesar de muito útil, não se altera em toda e qualquer neuropatia. Como todo exame complementar ela tem suas limitações. E a limitação principal da eletroneuromiografia é que ela não avalia bem as fibras finas². 

Como eu mencionei no podcast anterior, na PAF de início precoce, o paciente inicialmente pode apresentar uma neuropatia apenas de fibras finas e autonômicas. Nesse caso, a ENMG estará normal1. Além da biópsia de pele, alguns testes mais específicos podem ser utilizados, apesar de pouco disponíveis na prática clínica. Dentre eles podemos citar o QST (QST – Quantitative Sensory Testing) analisa a percepção em resposta a estímulo externo de intensidade controlada; a microscopia confocal de córnea (que visualiza as fibras tipo C que se originam do nervo trigêmio e vão até a membrana de Bowman na córnea); a microneurografia que avalia atividade de fibras simpáticas e nociceptores tipo C; o CHEPS que é avalia o potencial evocado por contato com calor; o QSART que avalia o reflexo axonal sudomotor e a ultrassonografia de nervo periférico³. 

A biópsia de tecidos acometidos pode ser utilizada para a demonstração de depósitos amiloides. Os locais preferenciais para biópsia são a glândula salivar e o tecido adiposo subcutâneo abdominal, por serem menos invasivos. Mas também pode-se fazer dos nervos, coração, rim e trato gastrointestinal. Mas é importante saber que uma biópsia negativa não exclui o diagnóstico de amiloidose ATTRv, pois os depósitos amiloides possuem distribuição multifocal^4,5,6. 

A cintilografia com radiotraçadores ósseos também demonstra uma boa sensibilidade e especificidade para cardiomiopatia por ATTR, principalmente naqueles pacientes que não apresentam gamopatia monoclonal¹. 

Além disso, temos utilizado atualmente, de forma mais frequente, os testes genéticos. Nesse teste é possível fazer o sequenciamento gênico da TTR e identificar as variantes patogênicas.  

Atualmente, com a exclusão de outras causas, e partindo de uma história e clínica compatível, e com o sequenciamento gênico identificando uma variante patogênica, é possível obter o diagnóstico de PAF . Apesar disso, é orientado que seja feita uma biópsia minimamente invasiva na investigação inicial devido à penetrância variável das mutações da TTR¹. 

Em resumo, quanto mais informações que reforcem o seu diagnóstico, melhor.  

Você comentou sobre a exclusão de outras causas. Nesse caso, quais seriam os principais diagnósticos diferenciais? 

Bom, em relação aos diagnósticos diferenciais, podemos destacar: a polineuropatia inflamatória desmielinizante crônica (PIDC ou CIDP); a estenose de canal lombar; a doença de Charcot-Marie-Tooth (CMT); a neuropatia diabética; a neuropatia etílico-carencial; as vasculites; e a hanseníase^1,7. 

Especificamente aqui no Brasil, é importante chamar atenção para a neuropatia diabética com componente disautonômico, como por exemplo aqueles pacientes em estágio avançado ou com caquexia diabética e também para a Hanseníase; já que vejo com certa frequência essas condições em nossa população. (experiência profissional).  

Além disso, CIDP ou PIDC é uma condição que pode ser bastante confundida com a PAF. Apesar de ser geralmente caracterizada por uma neuropatia sensitivo-motora primariamente desmielinizante, uma vez que um extenso dano axonal comprimento-dependente está presente, características eletrofisiológicas de PAF-TTR podem se assemelhar às observadas para CIDP, devido ao dano axonal às fibras nervosas de condução mais rápida ou devido à desmielinização secundária^1,7. 

Além disso, pode haver algum grau de proteinorraquia nos pacientes com PAF (devido aos níveis aumentados da proteína TTR no líquor), embora em geral de forma menos acentuada do que o observado para CIDP. Além disso, quando obtém-se uma biópsia negativa, alguns profissionais pensam que devem excluir totalmente o diagnóstico de PAF e pensam em CIDP, e como já vimos uma biópsia negativa não invalida o diagnóstico^8,9.  

 O que gostaria de deixar de mensagem final para os nossos ouvintes? 

 Sabemos que o diagnóstico precoce é fundamental nesses pacientes, porque é através do diagnóstico que esses pacientes terão acesso ao tratamento mais precoce. Estamos vivendo uma nova fase na qual temos mais acesso a métodos diagnósticos, e de forma menos invasiva, a exemplo do sequenciamento genético. 

Estamos falando aqui de uma doença multissistêmica, grave, progressiva e potencialmente fatal. Hoje somos capazes de oferecer aos pacientes um prognóstico muito melhor e qualidade de vida através do tratamento precoce. 

Por isso que esse espaço aqui é tão importante pra difundir o conhecimento, e eu agradeço essa oportunidade. 

Outros conteúdos sobre PAF: 

• PAF: conhecendo e entendendo a Polineuropatia Amiloidótica Familiar [vídeo]
• Polineuropatia Amiloidótica Familiar: sinais de alerta para diagnóstico [videoaula]
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