Polineuropatia Amiloidótica Familiar: o que você precisa saber?

A Polineuropatia Amiloidótica Familiar (PAF) é uma doença crônica, progressiva, de herança autossômica dominante. Tem envolvimento multissistêmico grave. Se não tratada, tem sobrevida média estimada de 10 anos¹.

Por que a doença acontece?

Há diferentes tipos de amiloidoses sistêmicas, dentre elas, podemos citar as amiloidoses hereditárias ligadas a proteínas precursoras que sofreram mutação, tais como a transtirretina (TTR)².

A TTR é uma proteína predominantemente sintetizada no fígado (mas também no plexocoroide e retina), cuja função principal é o transporte da tiroxina e do retinol^3,4.

Normalmente, a TTR apresenta uma conformação tetramérica. Porém, pode ocorrer uma desestabilização da sua estrutura, e consequentemente, uma dissociação em monômeros, seja por mutações (forma hereditária) ou outro mecanismo (forma senil)⁴.

Estes monômeros sofrem um enovelamento incorreto com formação de agregados amiloides que podem se depositar em diversos tecidos e causar a doença. É por esse motivo que se trata de uma patologia multissistêmica, com manifestações neurológicas, oftalmológicas, cardiovasculares, gastrointestinais e renais⁵.

É importante ressaltar que, apesar de ser uma doença autossômica dominante, a penetrância do gene pode ser incompleta, e por isso pode haver casos esporádicos na família⁶.

Como a PAF se manifesta?

A forma clássica é a forma de início precoce, que tem início por volta dos 30 anos de idade⁷.

O paciente inicialmente apresenta uma neuropatia de fibras finas com disautonomia. As manifestações mais comuns são parestesias, disestesias, com componente doloroso nos pés, além dos sintomas disautonômicos que são muito variáveis e frequentemente atribuídos a outras condições. São exemplos a hipotensão postural, impotência sexual, sensação de plenitude gástrica, diarreia e/ou constipação³.

Não se pode esquecer que na fase inicial a eletroneuromiografia (ENMG) é, em geral, normal, visto que esse exame, de forma convencional, não estuda as fibras finas. Conforme a doença avança e outras fibras são acometidas, a ENMG se altera. Portanto, é sempre necessário entender as limitações dos exames complementares e não pular etapas⁸.

Na forma tardia, o início dos sintomas ocorre após os 50 anos de idade, com padrão de polineuropatia sensitivo-motora. O paciente, desde o início, já apresenta comprometimento motor e das fibras sensitivas. Neste cenário, em geral, a ENMG já está alterada⁷.

Esses pacientes também apresentam algum grau de disautonomia, embora normalmente não seja pesquisada de forma objetiva, o que gera aumento de erros diagnósticos³.

A dica maior aqui é a abordagem ativa de sinais e sintomas de disautonomia, visto que na maioria das neuropatias periféricas, o componente autonômico não se manifesta tão precocemente e rapidamente como na PAF.⁴

Em relação aos diagnósticos diferenciais, destacam-se: polineuropatia inflamatória desmielinizante crônica (PIDC); estenose lombar; doença de Charcot-Marie-Tooth (CMT); neuropatia diabética; neuropatia etílico-carencial; vasculites; hanseníase^9,10.

Como diagnosticar?

A biópsia de tecidos acometidos pode ser utilizada para a demonstração de depósitos amiloides. Os locais preferenciais para biópsia são a glândula salivar e o tecido adiposo subcutâneo abdominal, por serem menos invasivos. Mas também pode-se fazer dos nervos, coração, rim e trato gastrointestinal^10,11.

A cintilografia com radiotraçadores ósseos também demonstra uma boa sensibilidade e especificidade para cardiomiopatia por ATTR, principalmente naqueles pacientes que não apresentam gamopatia monoclonal¹¹.

A orientação é que seja feita uma biópsia minimamente invasiva na investigação inicial devido à penetrância variável das mutações da TTR. Mas é importante saber que uma biópsia negativa não exclui o diagnóstico de amiloidose ATTRv, pois os depósitos amiloides possuem distribuição multifocal.¹¹

Além disso, tem sido utilizado, de forma mais frequente, os testes genéticos, que hoje estão mais facilmente disponíveis. Neste teste, é possível fazer o sequenciamento gênico da TTR e identificar as variantes patogênicas^10,11.

Em resumo, quanto mais informações que reforcem o seu diagnóstico, melhor.

Tratamento da PAF no Brasil

Em relação ao tratamento, existem algumas estratégias terapêuticas, que agem tanto impedindo a produção da proteína TTR mutada quanto na estabilização desta proteína⁵.

O fígado, conforme dito anteriormente, é a fonte primária mais comum de produção da TTR. Portanto, o transplante hepático foi uma das primeiras opções terapêuticas, principalmente em pacientes jovens, com poucas manifestações clínicas da PAF.

Contudo, apresenta limitações por ser invasivo, associado a morbimortalidade perioperatória significativa, além dos efeitos adversos resultantes da imunossupressão prolongada¹³.

Ao longo dos últimos anos temos presenciado o surgimento de novas opções farmacológicas para o tratamento da PAF. A primeira delas foi o tafamidis meglumina, que se mostrou eficaz na estabilização da TTR e redução da progressão da doença¹⁴.

Além disso, ele também foi associado a uma melhora ou manutenção do status nutricional, que, durante os estudos do programa clínico, se mostrou um indicador importante de gravidade da doença¹⁵.

Atualmente, o tafamidis meglumina é a única opção farmacológica disponível no SUS, preconizado na dose de 20mg/dia (via oral). Seu uso é indicado nos pacientes em estágio inicial da PAF e não submetidos a transplante hepático⁹.

A Sociedade Brasileira de Cardiologia preconiza o uso de tafamidis meglumina na dose de 80mg/dia para tratamento de amiloidose cardíaca associada à TTR. Este é o único fármaco, até o momento, que foi especificamente testado e aprovado neste cenário com evidência de aumento da sobrevida^2,16.
,
As terapias envolvendo silenciadores gênicos, incluindo RNA de interferência e oligonucleotídeos anti-sense diminuem os níveis circulantes de TTR e tem se mostrado efetivas em reduzir a progressão da polineuropatia amiloidótica associada à TTR^17,18.

Mensagens práticas

• É importante conhecer a doença para que se desconfie desse diagnóstico diante de um paciente com clínica compatível.³
• O diagnóstico e o tratamento precoces possibilitam maior qualidade de vida e sobrevida dos pacientes. Atenção a sinais de disautonomia nas neuropatias periféricas!^3,4
• O maior acesso aos exames diagnósticos, como por exemplo, os testes genéticos, têm favorecido a identificação de novos casos, reduzindo também a necessidade de testes mais invasivos¹⁰.
• Estamos em uma nova era para a PAF com o surgimento de mais estudos randomizados multicêntricos e novas possibilidades terapêuticas⁵.

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