Tratamento com ziresovir em lactentes hospitalizados com infecção pelo VSR

O vírus sincicial respiratório (VSR) é uma das principais causas de doenças respiratórias graves em lactentes, no momento, sem tratamento medicamentoso eficaz disponível. A única terapia que foi aprovada pela Food and Drug Administration para o tratamento da infecção por VSR é a ribavirina aerossol, mas a sua eficácia é limitada, além de ter um perfil de segurança desfavorável e potenciais efeitos teratogênicos relacionados. Já o palivizumabe, um anticorpo monoclonal contra VSR, recebeu aprovação restrita para a prevenção da infecção por VSR em bebês de alto risco. Neste contexto, as discussões sobre potenciais terapias para manejo medicamentoso das infecções causadas pelo VSR, sempre ganham espaço.

O ziresovir (AK0529) é um inibidor potente e seletivo da proteína F do VSR, administrado por via oral. Estudos pré-clínicos indicaram que este medicamento é um bom candidato para uma fase clínica eficaz. Um ensaio fase 2 com 72 participantes de 1 a 24 meses de vida mostrou que o tratamento com ziresovir reduziu a carga viral do VSR e os sinais e sintomas em comparação ao placebo, sem preocupações de segurança.

Para ampliar as evidências atuais, um ensaio clínico multicêntrico de fase 3 na China foi realizado para avaliar a eficácia e a segurança da terapia com ziresovir em crianças de 1 a 24 meses (com ajuste para prematuridade) hospitalizadas por infecção por VSR confirmado por métodos virológicos dentro de 36 horas antes do recebimento da primeira dose da medicação ou placebo e com peso corporal de 2,5 a 20,0 kg.  Além disso, os participantes também precisavam ter um escore clínico de bronquiolite de Wang de pelo menos 5 (em uma escala de 0 a 12, com escores mais altos indicando maior gravidade dos sinais e sintomas) no momento da primeira administração de ziresovir ou placebo e ter recebido a primeira dose dentro de 7 dias após o início dos sintomas da infecção por VSR. Já os principais critérios de exclusão foram a positividade para o vírus da imunodeficiência humana, infecção concomitante pelo vírus influenza ou pneumonia bacteriana, e doenças conhecidas ou suspeitas de imunodeficiência primária.

A dose de ziresovir ou placebo foi estabelecida de acordo com o peso corporal do paciente: 10 mg para os que pesavam de 2,5 a 5,0 kg, 20 mg para os que pesavam mais de 5,0 kg até 10,0 kg, e 40 mg para os que pesavam mais de 10,0 kg até 20,0 kg. O ziresovir ou placebo foi administrado a cada 12 horas, durante 5 dias, seguidos de um período de acompanhamento de segurança de 9 dias.

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Dentre os resultados encontrados, destacam-se os seguintes:

Participantes

• População de intenção de tratar: 244 participantes
• População de segurança: 302 participantes

Resultados da pontuação clínica

• Redução na pontuação clínica de bronquiolite de Wang no dia 3:
  • Ziresovir: redução de −3,4 pontos (IC 95%: −3,7 a −3,1)
  • Placebo: redução de −2,7 pontos (IC 95%: −3,1 a −2,2)
  • Diferença: −0,8 pontos (IC 95%: −1,3 a −0,3)
    • P-valor: 0,002 (significativo)

Carga viral de VSR

• Redução na carga viral de VSR no dia 5:
  • Ziresovir: −2,5 log10 cópias por mL
  • Placebo: −1,9 log10 cópias por mL
  • Diferença: −0,6 log10 (IC 95%: −1,1 a −0,2)

Eventos adversos

• Incidência de eventos adversos:
  • Ziresovir: 16%
  • Placebo: 13%
• Eventos adversos mais comuns:
  • Diarreia: 4% (ziresovir) vs. 2% (placebo)
  • Elevação nos níveis de enzimas hepáticas: 3% (ambos os grupos)
  • Erupção cutânea: 2% (ziresovir) vs. 1% (placebo)

Mutações resistentes

• Mutações associadas à resistência identificadas em 15 participantes (9%) no grupo do ziresovir.

Discussão e conclusão

Os resultados deste ensaio clínico evidenciam que o ziresovir demonstrou uma melhora clínica significativamente maior e uma diminuição acentuada na carga viral em comparação com o placebo, com reduções significativas no escore clínico de bronquiolite de Wang em 48 horas. Os efeitos antivirais observados, com diminuições notáveis na carga viral em apenas 3 dias, corroboram o mecanismo de ação do ziresovir como um inibidor da proteína F. Apesar da incidência de eventos adversos ter sido similar entre os grupos ziresovir e placebo, a presença de algumas reações adversas e a emergência de mutações de resistência em participantes tratados necessitam de atenção.

Vale ressaltar que a dependência do escore clínico de bronquiolite de Wang, que ainda não foi totalmente validado para o VSR, e a limitação geográfica do ensaio, realizado exclusivamente na China, podem restringir a generalização destes achados. Entretanto, os dados indicam que o ziresovir possui um potencial significativo no tratamento de infecções por VSR em lactentes, o que justifica investigações adicionais em ensaios internacionais para confirmar esses resultados em populações mais amplas.