Hipofosfatasia: reconhecendo os primeiros sinais em crianças

A hipofosfatasia (HPP) é uma doença metabólica hereditária rara caracterizada por mutações de perda de função no gene da fosfatase alcalina (ALPL), que codifica a isoenzima tecidual não específica da fosfatase alcalina (TNSALP). A baixa atividade da TNSALP ocasiona o acúmulo extracelular de pirofosfato inorgânico (PPi), um potente inibidor da mineralização óssea. O excesso de PPi contribui para a hipomineralização esquelética, levando à perda prematura de dentes decíduos, raquitismo relacionado à HPP em bebês e crianças e osteomalácia em pacientes de qualquer idade. A TNSALP também promove uma elevação de piridoxal-50-fosfato (PLP), um cofator para várias enzimas. Essa abundância de substratos explica amplamente as características musculoesqueléticas e sistêmicas da doença^1,2,3.

A HPP ocorre globalmente e afeta todas as etnias. No entanto, sua prevalência é altamente variável. Na Europa, por exemplo, foi estimada em 1:300.000. No Japão, há uma prevalência estimada em 1: 900.000 da forma letal perinatal, oriunda frequentemente de homozigose para a mutação ALPL c.1559delT, uma mutação encontrada somente na população japonesa, com uma frequência de portadores estimada de 1/480. Já no Canadá, a HPP é particularmente frequente e a prevalência da forma grave foi estimada em 1:100.000 (aliás, a prevalência é muito alta na população menonita do país, na qual 1:25 indivíduos podem ser portadores). Em afro-americanos, a HPP parece ser particularmente rara. Infelizmente, a estimativa de prevalência das formas mais leves de HPP é extremamente difícil, devido à variedade de sintomas e à frequência de casos não diagnosticados⁴.

A hipofosfatasia (HPP) é uma doença incomum que pode se manifestar de diversas formas na infância, tornando o diagnóstico um verdadeiro desafio clínico. O raquitismo é uma das manifestações associadas à HPP, reforçando a necessidade de atenção aos detalhes para um diagnóstico precoce. No entanto, a raridade da doença e a falta de familiaridade com seus sintomas específicos muitas vezes dificultam o reconhecimento e o tratamento adequados, sublinhando a importância de uma abordagem clínica cuidadosa e informada. No presente texto, abordamos estas questões.

Manifestações clínicas

Os sinais e sintomas da HPP podem surgir desde o útero até a idade adulta e apresentam uma ampla gama de variações. Em crianças, as manifestações mais comuns, geralmente debilitantes, incluem perda precoce de dentes com raízes intactas, alterações na marcha, atraso no desenvolvimento motor, crescimento inadequado, dor óssea e/ou musculoesquelética, fraqueza muscular, fraturas recorrentes com mínimo trauma, sinais radiográficos de mineralização anormal nas zonas provisórias dos ossos longos, raquitismo e deformidades ósseas^1,5,6. As características musculoesqueléticas da HPP podem comprometer a mobilidade e a capacidade de caminhar, o que pode impactar as atividades diárias e a qualidade de vida⁵. Aliás, a fraqueza muscular é uma característica marcante, embora ainda enigmática, da HPP pediátrica grave, e pode ser documentada por meio de uma variedade de testes funcionais⁷.

A forma mais branda e frequente da HPP surge em qualquer idade com perda precoce dos dentes, mas sem anormalidades ósseas. No entanto, a perda prematura dos dentes pode surgir em todas as formas de HPP (a forma branda e comum e é um sinal importante da doença em crianças afetadas), ocorrendo sem dor e sem sangramento⁸. É importante lembrar que a queda natural dos dentes de leite, em crianças saudáveis, ocorre devido à reabsorção da raiz do dente, processo mediado por osteoclastos, deixando apenas a coroa. Geralmente, os incisivos centrais inferiores caem primeiro por volta de 6 a 7 anos, seguidos pelos incisivos superiores, aos 7 a 8 anos. Na HPP, a perda de dentes sem trauma reflete a desmineralização do cemento acelular, aparentemente o tecido mais sensível à deficiência da enzima TNSALP. Na primeira ocorrência, os pais e, às vezes, o dentista podem se surpreender com a perda de dentes aparentemente grandes. Um exame histopatológico de um dente afetado pode revelar a falta de mineralização do cemento. O dentista pediátrico pode avaliar se outros dentes de leite estão soltos prematuramente. Essa perda precoce de dentes pode ser documentada pelo prontuário médico de rotina ou uma fotografia datada da primeira infância e até mesmo pelo livro de recordações do bebê ⁷. Infelizmente, a perda prematura de dentes também pode ocorrer devido a outras condições, como periodontite juvenil, neutropenia cíclica, infecções, displasia fibrosa, escorbuto, histiocitose e leucemia. Portanto, a perda precoce de um dente de leite com a raiz intacta deve levar à realização de uma dosagem sérica de TGP (transaminase pirúvica), utilizando uma faixa de referência pediátrica⁷.

Em adultos com HPP, os sintomas ósseos podem envolver osteomalácia, deformidades, fraturas/pseudofraturas, assim como fraturas recorrentes/mal cicatrizadas de metatarsos e ossos longos⁶.

As manifestações clínicas podem variar amplamente entre os indivíduos e, além das alterações esqueléticas e dentárias, podem envolver complicações sistêmicas, como convulsões dependentes de vitamina B6, dificuldades respiratórias, dor crônica, fraqueza muscular e nefrocalcinose. Lamentavelmente, a mortalidade é alta quando a doença surge nos períodos perinatal e infantil, todavia, sabe-se atualmente que complicações graves associadas à HPP podem ocorrer em qualquer fase da vida. Indivíduos que sobrevivem à infância ou que manifestam sintomas após essa fase geralmente apresentam uma alta carga da doença¹.

As manifestações metabólicas (relacionadas ao metabolismo mineral e ósseo) incluem alterações ósseas semelhantes ao raquitismo; atraso na consolidação de fratura; baixa estatura; calcificações oftálmicas; craniossinostose; deformidades ósseas (genu valgo/varo); desmineralização óssea; fraturas recorrentes por fragilidade; hipercalcemia; hiperfosfatemia; hiperostose esquelética idiopática difusa; mineralização prejudicada e pseudofraturas. Com relação às manifestações articulares / musculoesqueléticas / reumatológicas, podemos citar atraso motor; calcificação periarticular; dor crônica articular, muscular e/ou óssea; marcha alterada; força muscular reduzida; mialgia; miopatia; mobilidade prejudicada e pseudogota. As manifestações odontológicas englobam anormalidades dentárias (afinamento/hipoplasia do esmalte, câmaras pulpares aumentadas, formato e cor anormal dos dentes, perda óssea alveolar); cáries recorrentes e graves e doenças periodontais; perda atraumática prematura de dentes decíduos e perda prematura de dentes permanentes. Ademais, o paciente pode apresentar sinais e sintomas neurológicos, como convulsões responsivas à vitamina B6; complicações associadas à craniossinostose; hipertensão intracraniana; má qualidade do sono e transtorno de déficit de atenção/hiperatividade (TDAH). Por fim, pode haver um quadro renal associado (hipercalciúria; hiperfosfatemia; nefrocalcinose e nefrolitíase) e failure to thrive (termo usado quando o peso ou a taxa de ganho de peso de uma criança é significativamente menor do que o de outras crianças de idade e sexo semelhantes)⁸.

Podemos observar que a HPP apresenta um fenótipo clínico diverso e, portanto, o diagnóstico é um grande desafio. No entanto, alguns sinais considerados de alerta devem chamar a atenção do pediatra para a suspeita clínica de HPP (red flags) – Quadro 1.

Os sinais de alerta também podem ser divididos de acordo com a gravidade da HPP¹¹:

Leve:

• Cefaleia;
• Distúrbios cognitivos (déficit de atenção e de memória);
• Distúrbios do sono;
• Síndrome depressiva-ansiosa¹¹.

Moderada:

• Cefaleia;
• Convulsões, predominantemente focais, não responsivas a medicamentos anticonvulsivantes;
• Distúrbios cognitivos (déficit de atenção e de memória);
• Distúrbios do sono;
• Neuropatia;
• Síncope;
• Síndrome depressiva-ansiosa;
• Sintomas vestíbulo-cocleares¹¹.

Grave:

• Atraso psicomotor;
• Convulsões que ocorrem nos primeiros dias de vida (tônicas/espasmos/mioclônicas), geralmente resistentes a medicamentos anticonvulsivantes;
• Irritabilidade;
• Síndrome hipotônica¹¹.

O prognóstico da forma grave é desfavorável, com uma baixa taxa de sobrevivência, enquanto as formas mais leves apresentam um desfecho mais favorável. Contudo, o raquitismo e a osteomalácia, deformidades ósseas, fraqueza muscular, além de complicações dentárias e neurológicas, podem afetar significativamente a qualidade de vida dos pacientes. Assim, um diagnóstico precoce é crucial para aliviar o impacto da doença ¹¹.

Diagnóstico

O diagnóstico de HPP em crianças é desafiador, pois não há um método padrão-ouro para confirmar a condição⁹. O desafio inicial no diagnóstico da HPP é levantar a suspeita, dado o seu fenótipo clínico variado. Para os profissionais de saúde, é crucial identificar a assinatura bioquímica da doença no contexto das diferentes manifestações que compõem seu amplo espectro de sintomas¹⁰.

Um diagnóstico precoce de HPP é fundamental para evitar as complicações clínicas associadas. Embora pareça simples, o processo diagnóstico na prática não é tão linear. A HPP pode ser confundida com outras condições mais comuns, e suas características bioquímicas podem passar despercebidas. Até agora, não existem diretrizes oficiais para o diagnóstico da HPP¹¹.

O HPP International Working Group consiste em um grupo multidisciplinar de especialistas em HPP e foi criado para compreender o estado atual e a variabilidade do diagnóstico de hipofosfatasia. Recentemente, por meio de revisão sistemática com metanálise, o grupo desenvolveu uma proposta para os critérios diagnósticos⁹ – Quadro 2.

É relevante destacar que, no passado, não existia um tratamento eficaz para a HPP. No entanto, a terapia de reposição enzimática com alfa-asfotase demonstrou ser um tratamento significativo e duradouro para pacientes de todas as idades afetados pela doença¹².