Uso de estatinas na prevenção de cardiotoxicidade por antraciclinas

As antraciclinas são um grupo importante de quimioterápicos usados no tratamento de vários tipos de cânceres como linfomas, sarcomas e mama. A cardiotoxicidade induzida por antraciclina é irreversível e o principal dano é a insuficiência cardíaca com redução da fração de ejeção do ventrículo esquerdo.  

A prevenção dessa cardiotoxicidade tem sido amplamente estudada. Testes com medicamentos indicados para o tratamento da insuficiência cardíaca demonstraram pequenos ou nenhum resultado. Em contrapartida, as estatinas possuem um efeito anti-inflamatório, que confere uma cardioproteção independente dos níveis de colesterol. Além disso, as estatinas estimulam a expressão de genes que codificam fatores antioxidantes e inibem uma enzima que catalisa a clivagem de DNA, prevenindo o dano e a morte do miócito. 

Os objetivos desse artigo foram avaliar os mecanismos de cardiotoxicidade relacionados a antraciclinas e os mecanismos cardioprotetores envolvidos no uso de estatinas nesse contexto. Além disso, os autores fizeram uma revisão da literatura sobre o uso de estatinas na prevenção primária da cardiotoxicidade induzida pela antraciclina.  

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Métodos 

Dentre os estudos observacionais, três de propensity matched cohort avaliaram juntos mais de 700 pacientes e demonstraram uma redução do risco de incidência de insuficiência cardíaca em pacientes usando antraciclinas e estatinas. Um quarto estudo, de coorte prospectivo, demonstrou que não houve significante alteração da fração de ejeção do ventrículo esquerdo nas pacientes que usaram antraciclinas e estatinas, enquanto, na coorte sem uso dessas, houve uma redução da fração de ejeção.  

Resultados 

Dentre os seis estudos randomizados incluídos nesse artigo, os pacientes amostrados tinham diagnósticos de linfomas, câncer de mama, timoma, leucemia e mieloma múltiplo, que usaram antraciclina. Em cinco deles a intervenção foi feita com atorvastatina 40mg e um deles com Rosuvastatina 20mg uma vez ao dia concomitante ao período de tratamento com antraciclina. Os resultados encontrados foram divergentes. Os três primeiros estudos, um deles aberto e os outros cegos, com amostra pequena de pacientes, mostraram eficácia da estatina na cardioproteção.  

Os três maiores estudos, que são de 2022 e 2023, foram duplo cegos, usaram atorvastatina 40mg uma vez ao dia e fizeram o acompanhamento da função cardíaca com ressonância cardíaca, mas também demonstraram resultados conflitantes. No estudo STOP-CA com 300 pacientes incluídos, o desfecho primário foi queda maior de 10% na fração de ejeção cardíaca comparado ao exame de base, ao final de 12 meses.  

A mediana de dose cumulativa de antraciclina recebida foi de 300mg/m2 e o resultado foi de um número significantemente menor de pacientes com disfunção cardíaca no grupo da estatina. Além disso, também demonstrou que sexo feminino, idade e dose cumulativa de antraciclina influenciou no benefício da atorvastatina na cardioproteção. Por outro lado, o estudo PREVENT, que teve 279 pacientes incluídas, com mais de 90% dos pacientes recebendo 240mg/m2 de doxorrubicina, e desfecho primário a queda da fração de ejeção em 24 meses, não demonstrou significância estatística entre os grupos.  

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Finalmente, o terceiro estudo SPARE-HF, randomizado, com uma amostra de pacientes menor, apenas 112, receberam a mediana de dose cumulativa de doxorrubicina de 243mg/m2 e avaliou como desfecho primário a queda da fração de ejeção após o término da antraciclina, cerca de 72 dias após o exame de base, não demonstrou diferença entre os grupos avaliados. 

Duas metanálises, uma que incluiu ambos estudos observacionais e randomizados e outra apenas com estudos randomizados, demonstraram benefício em cardioproteção com estatinas nos pacientes que usaram antraciclinas.  

Conclusão e mensagem prática 

O ESC guidelines recomenda o uso de estatinas em pacientes com alto risco ou muito alto risco de toxicidade cardiovascular que necessitem usar antraciclinas, com nível de evidência B, classe IIA.  

Em resumo, os pacientes com alto risco ou muito alto risco de cardiotoxicidade associado ao uso de antraciclinas podem fazer a prevenção primária com estatinas, de acordo com os dados disponíveis na literatura. Entretanto, novos estudos randomizados mais robustos são necessários para identificar quais grupos se beneficiam mais, o real papel das estatinas na cardioproteção e se esse desfecho impactará em redução da morbimortalidade dos pacientes expostos a antraciclinas.