Quando a biópsia líquida muda conduta e quando ainda não deve guiar o tratamento

A ideia de encontrar informação tumoral em uma simples coleta de sangue parece resolver vários problemas de uma vez, como evitar biópsias invasivas, acelerar a definição molecular, detectar doença residual mínima e antecipar recidiva antes que a tomografia mostre qualquer alteração. Uma parte dessa promessa já virou prática, a outra parte continua sendo biologicamente fascinante, mas ainda sem prova suficiente de benefício clínico. É importante distinguir dois conceitos. O DNA livre circulante, ou cfDNA, representa fragmentos de DNA liberados na corrente sanguínea por células normais e tumorais. O ctDNA é a fração derivada do tumor. Em alguns pacientes, essa fração é abundante e facilmente detectável. Em outros, especialmente quando a carga tumoral é pequena, a doença está restrita a certos sítios ou o tumor libera pouco DNA na circulação, o resultado pode ser negativo mesmo na presença de câncer ativo.

Nesse sentido, a diretriz “Circulating Tumor DNA Testing in Solid Tumors and Lymphoma: ASCO Guideline”, publicada on-line em 18 de junho de 2026 no JCO Oncology Practice, teve por objetivo orientar o uso do ctDNA em tumores sólidos e linfomas.

A mensagem central do documento é que o ctDNA deve ser pedido quando o resultado tiver potencial concreto de mudar uma decisão clínica baseada em evidência. Fora disso, o risco é transformar um exame sofisticado em fonte de custo, ansiedade e interpretações equivocadas.

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Como a diretriz foi construída

A ASCO realizou revisão sistemática da literatura publicada entre janeiro de 2017 e fevereiro de 2025, seguida de busca adicional direcionada a estudos randomizados em outubro de 2025. O painel avaliou cenários de diagnóstico, seleção de tratamento, monitoramento de resposta, vigilância de recidiva, doença residual molecular e prognóstico.

Foram identificados 555 artigos que atendiam aos critérios formais de inclusão. Pela grande quantidade e heterogeneidade dos estudos, a base principal da diretriz foi composta por 54 meta-análises, 11 ensaios randomizados, cinco estudos prospectivos comparativos de utilidade clínica e dez estudos não comparativos considerados particularmente relevantes. A qualidade da evidência foi avaliada com princípios do GRADE e com ferramentas de risco de viés da Cochrane.

Existem muitos estudos mostrando que ctDNA se associa a prognóstico, resposta e risco de recidiva, mas associação não é o mesmo que utilidade clínica. Um marcador pode prever quem vai piorar e, mesmo assim, não ajudar o médico a melhorar o desfecho do paciente. Para a ASCO, utilidade clínica exige um passo adicional, que é agir com base no resultado que precisa levar a uma decisão melhor e, idealmente, a um melhor resultado clínico.

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Não pedir ctDNA sem saber o que será feito com o resultado

A recomendação de boas práticas da ASCO é simples e deveria orientar qualquer pedido. Fora de ensaio clínico, ctDNA só deve ser oferecido quando o resultado puder ser aplicado a uma decisão clínica. Isso parece óbvio, mas evita muitos erros. Um exame pode mostrar que há ctDNA detectável após cirurgia curativa e com isso o paciente fica alarmado e o médico também. Mas existe uma intervenção comprovada, naquele tumor e naquele estágio, que melhore sobrevida quando iniciada apenas porque o ctDNA ficou positivo? Em muitos cenários, a resposta ainda é não.

A diretriz também considera apropriado usar ctDNA para seleção de pacientes em ensaios clínicos. Nesse contexto, o teste pode abrir uma porta terapêutica, mesmo quando ainda não existe recomendação rotineira fora de protocolo.

Onde o ctDNA já tem papel mais sólido: genotipagem quando obter amostra tecidual é difícil, arriscado ou lento

A aplicação mais consolidada do ctDNA é identificar alterações genéticas tumorais que podem selecionar terapias-alvo. A ASCO recomenda que o teste possa ser usado como primeira avaliação, complemento ou, em situações específicas, alternativa ao tecido quando três circunstâncias estão presentes.

A primeira é quando a obtenção de tecido é difícil, inviável ou representa risco inaceitável. Isso ocorre, por exemplo, em lesões próximas a grandes vasos, em tumores cerebrais de difícil acesso, em pacientes com doença pulmonar grave, necessidade elevada de oxigênio ou uso de anticoagulação. Também pode ocorrer quando a amostra disponível é óssea e sofreu descalcificação, o que frequentemente compromete o sequenciamento.

A segunda é quando o resultado da biópsia tecidual não ficará disponível em tempo clinicamente útil. Em câncer de pulmão avançado, a necessidade de iniciar tratamento pode ser urgente. Se o ctDNA detecta uma alteração acionável rapidamente, o oncologista pode reduzir o tempo até a terapia apropriada.

A terceira circunstância é quando a indicação regulatória de um medicamento permite ou exige ctDNA. O exemplo mais importante é a pesquisa de mutações em ESR1 no câncer de mama metastático receptor hormonal positivo. Nessa situação, o sangue costuma ser uma fonte adequada e, em vários contextos, preferível ao tecido por refletir a evolução clonal mais recente da doença.

Resultado positivo pode ajudar muito; resultado negativo não encerra a investigação

A principal razão para não tratar um ctDNA negativo como “ausência de mutação” é a sensibilidade imperfeita. Nas meta-análises, a detecção plasmática de alterações em EGFR no câncer de pulmão mostrou sensibilidade geralmente entre 60% e 70%, com especificidade acima de 90%. Em outras palavras, um resultado positivo tende a ser confiável, mas um resultado negativo não exclui a alteração.

Em câncer colorretal, a pesquisa de KRAS no sangue também apresentou especificidade alta, em torno de 96% a 98% em várias análises, mas sensibilidade variável, muitas vezes entre 67% e 75%. Se o tumor libera pouco DNA, se a carga tumoral é baixa ou se a técnica tem limitação analítica, a alteração pode estar presente no tecido e não aparecer no plasma.

Por isso, a diretriz recomenda buscar confirmação em tecido quando o ctDNA for negativo, inconclusivo ou incompatível com o quadro clínico.

Também existe o problema da hematopoiese clonal. Algumas alterações detectadas no sangue não vêm do tumor, mas de clones hematopoiéticos relacionados ao envelhecimento. Variantes em BRCA1 e BRCA2, por exemplo, podem ocasionalmente ter essa origem. Ao mesmo tempo, variantes patogênicas identificadas no ctDNA podem ser germinativas. Portanto, alterações potencialmente hereditárias devem desencadear avaliação genética apropriada.

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Doença residual molecular 

O campo da doença residual molecular é provavelmente o mais promissor e, ao mesmo tempo, o mais sujeito a uso precipitado. Depois de uma cirurgia com intenção curativa, a presença de ctDNA geralmente se associa a risco muito maior de recidiva. Esse achado aparece em câncer colorretal, pulmão, mama, bexiga, pâncreas e outros tumores. Mas a pergunta clínica não é apenas “quem tem maior risco?”. A pergunta é “o que fazer de diferente, de forma comprovadamente útil, para esse paciente?”.

O estudo DYNAMIC é uma das respostas mais relevantes até agora. Em câncer de cólon estágio II, pacientes foram randomizados para decisão de quimioterapia baseada em ctDNA ou em critérios clínico-patológicos convencionais. A sobrevida livre de recidiva em dois anos foi semelhante, 93,5% no grupo guiado por ctDNA e 92, 4% no grupo convencional. Ao mesmo tempo, menos pacientes receberam quimioterapia, 15% contra 28%.

Isso mostra utilidade clínica em uma situação específica, que é reduzir exposição à quimioterapia sem comprometer o controle oncológico em câncer de cólon estágio II. Porém, a ASCO optou corretamente por não transformar isso em recomendação transversal para todos os tumores e estágios. Cada doença precisa de sua própria diretriz, seu risco basal, seu padrão de recidiva e seu conjunto de opções terapêuticas.

O estudo DYNAMIC-III, em câncer colorretal estágio III, também traz uma lição de prudência. A desintensificação de quimioterapia em pacientes ctDNA-negativos não foi confirmada como não inferior ao tratamento convencional. Entre os pacientes ctDNA-positivos, intensificar quimioterapia também não mostrou benefício significativo sobre o manejo padrão. Ou seja, o mesmo biomarcador pode ter valor diferente conforme o estágio e o contexto terapêutico.

Detectar antes não significa tratar melhor

A presença de ctDNA após o tratamento se associa de forma consistente a maior risco de recidiva. Isso está bem demonstrado, o que ainda falta, em muitos tumores, é provar que detectar a recidiva molecular antes da imagem melhora sobrevida e qualidade de vida.

A diretriz é bastante clara, ao citar que ctDNA não deve substituir os protocolos habituais de imagem, acompanhamento clínico ou marcadores convencionais. Também não recomenda seu uso generalizado para vigilância de recidiva fora de cenários com ação baseada em evidência.

Um falso positivo pode gerar medo, exames repetidos e tratamento antecipado sem necessidade. Um falso negativo pode dar falsa tranquilidade e atrasar investigação de sintomas ou alterações em imagem.

Monitorar resposta pelo ctDNA ainda não substitui imagem e avaliação clínica

Em doença metastática, queda de ctDNA durante tratamento geralmente se associa a melhor prognóstico. Persistência ou aumento costuma se associar a pior sobrevida livre de progressão e sobrevida global. As meta-análises incluídas na diretriz mostram esse padrão em tumores tratados com imunoterapia e no câncer colorretal metastático.

Em pacientes com tumores sólidos tratados com inibidores de checkpoint, o desaparecimento do ctDNA se associou a melhor sobrevida global e sobrevida livre de progressão. Mas ainda não existe prova suficiente para trocar, suspender ou continuar um tratamento apenas com base na dinâmica do ctDNA. Um paciente pode ter queda do marcador e, ainda assim, apresentar progressão focal em imagem. Outro pode ter aumento transitório sem que isso justifique abandonar uma terapia que ainda controla a doença clinicamente.

Por isso, a ASCO recomenda que medidas de fração, porcentagem ou concentração de ctDNA e cfDNA não sejam usadas como substituto de carga tumoral para decisões terapêuticas fora de pesquisa clínica. Hoje, o ctDNA pode complementar a leitura do caso. Ainda não pode substituir RECIST, tomografia, ressonância, PET, sintomas e avaliação clínica.

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Ensaios que mostram onde o ctDNA já pode mudar tratamento

A diretriz destaca alguns exemplos em que o ctDNA foi além do valor prognóstico e participou de decisão terapêutica.

No câncer de mama metastático receptor hormonal positivo, o PADA-1 mostrou que pacientes em uso de inibidor de aromatase e palbociclib, com aumento ou surgimento de mutação ESR1 no ctDNA, tiveram melhor sobrevida livre de progressão quando trocaram para fulvestranto com palbociclib. O hazard ratio foi de 0, 61.

No SERENA-6, pacientes com mutação ESR1 emergente detectada em ctDNA tiveram benefício ao trocar o inibidor de aromatase por camizestranto, mantendo o inibidor de CDK4/6. A sobrevida livre de progressão foi significativamente maior, com hazard ratio de 0, 44.

No câncer de bexiga músculo-invasivo, o IMvigor011 mostrou resultado particularmente relevante. Pacientes sem doença radiologicamente evidente após cirurgia, mas com ctDNA positivo para doença residual molecular, foram randomizados para atezolizumabe ou placebo. Houve melhora em sobrevida livre de doença e sobrevida global com atezolizumabe. Ainda assim, a própria diretriz ressalta que a incorporação dessa estratégia precisa ser discutida em diretrizes específicas de câncer de bexiga.

Esses estudos mostram por que a ASCO não diz que ctDNA “não serve” para doença residual molecular. O que ela afirma é mais refinado, que não se deve generalizar um benefício demonstrado em um tumor e uma intervenção para todos os tumores sólidos.

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Limitações da diretriz e do campo

Ela abrange tumores sólidos e linfomas muito diferentes entre si. Um teste que funciona em câncer de pulmão metastático não necessariamente funciona da mesma forma em câncer de pâncreas localizado, câncer de mama inicial ou linfoma.

Também há enorme heterogeneidade entre as plataformas. Alguns testes são tumor-informed, ou seja, construídos a partir do sequenciamento do tumor do próprio paciente. Outros são tumor-naïve e usam painéis pré-definidos. Alguns analisam poucas mutações; outros utilizam NGS amplo. O volume de plasma, o tempo de coleta, o processamento da amostra e o limite de detecção podem alterar substancialmente o resultado.

A própria ASCO reconhece que várias meta-análises incluídas apresentavam sobreposição de estudos e métodos muito diferentes. Por isso, o número de meta-análises não deve ser interpretado como sinônimo de certeza alta. Em grande parte das recomendações, a qualidade da evidência foi considerada baixa. A exceção mais sólida ficou para o uso de ctDNA em genotipagem quando tecido é inviável, insuficiente ou demorado.

Outro ponto importante é que a diretriz não aborda rastreamento de pessoas assintomáticas, variantes germinativas, microRNA, DNA viral circulante e outros componentes de biópsia líquida. Portanto, suas recomendações não devem ser extrapoladas para testes multicâncer de rastreamento populacional.

O que isso agrega para a prática no Brasil

No Brasil, o maior risco é pedir ctDNA como se fosse um exame universalmente superior à biópsia e à imagem. Não é.

Em paciente com câncer de pulmão avançado, pouca amostra tecidual, risco elevado para nova biópsia ou necessidade de iniciar tratamento rapidamente, o ctDNA pode ser extremamente valioso. Um resultado positivo para alguma mutação drive pode abreviar o caminho até uma terapia-alvo. Mas, quando o resultado é negativo, o serviço precisa estar preparado para buscar tecido, quando isso for seguro e possível.

No câncer colorretal operado, a detecção de ctDNA pode ajudar em centros que participam de protocolos ou possuem estratégias bem definidas para uso do resultado. Fora disso, pedir o exame apenas para dizer ao paciente que o risco de recidiva aumentou pode não ser suficiente para justificar custo e ansiedade.

No câncer de mama metastático receptor hormonal positivo, a pesquisa de ESR1 em sangue tende a ter aplicação clínica mais direta, porque pode orientar mudança terapêutica baseada em estudos prospectivos. Já em outros cenários, como monitoramento seriado de resposta ou vigilância após tratamento curativo, o médico deve evitar substituir imagem e seguimento convencional por um resultado molecular isolado.

A pergunta mais útil antes de solicitar ctDNA é objetiva: “O que será feito de diferente se o resultado vier positivo, negativo ou inconclusivo? ”. Se não houver resposta clara, provavelmente não é o momento certo para pedir o teste.

Mensagem prática

O ctDNA já é uma ferramenta real de oncologia de precisão, mas não é uma bússola única para todo paciente. Ele funciona melhor quando responde a uma pergunta clínica específica.

Em doença avançada, pode acelerar a identificação de alterações drive quando o tecido é escasso, perigoso de obter ou lento demais para a urgência clínica. Em alguns contextos, como ESR1 no câncer de mama metastático, pode orientar uma mudança terapêutica concreta. Em câncer de cólon estágio II, pode reduzir quimioterapia desnecessária em estratégia validada.

Por outro lado, ctDNA positivo após cirurgia não equivale automaticamente à indicação de tratar. Queda de ctDNA durante terapia não equivale automaticamente a resposta suficiente para interromper tratamento. Resultado negativo não equivale à ausência de doença ou ausência de mutação.

A melhor forma de usar a biópsia líquida é tratá-la como complemento de uma boa oncologia, não como atalho para substituir amostra tecidual, imagem, patologia e julgamento clínico. O exame ganha valor quando vem acompanhado de uma decisão clara. Sem isso, pode apenas aumentar informação sem aumentar o cuidado.