Tratamento adjuvante do câncer colorretal: o que mudou e quais são os desafios?

A adjuvância no câncer colorretal é uma das decisões mais comuns na oncologia do dia a dia. O paciente opera, tira o tumor, faz uma boa recuperação e, na consulta seguinte, vem a pergunta inevitável: “Eu preciso mesmo de quimioterapia? E, se precisar, por quanto tempo? Com oxaliplatina ou sem?”. Essa conversa não é simples porque envolve dois riscos que tendem para lados opostos. De um lado, o risco de recidiva, que pode significar doença incurável lá na frente. Do outro, o risco de toxicidade, em especial a neuropatia por oxaliplatina, que não é só um efeito colateral incômodo, podendo virar sequela por anos, atrapalhando trabalho, dirigir, abotoar uma camisa, pegar um copo gelado.

Esse editorial é interessante porque mostra como o Japão, um país com bons resultados cirúrgicos e histórico forte de uso de fluoropirimidinas orais (UFT/LV, S-1, capecitabina), passou por uma mudança de paradigma, saindo de uma adjuvância muito baseada em monoterapia oral e caminhou para aceitar oxaliplatina como padrão, mas com um ajuste fino que faz muito sentido clínico: duração curta (3 meses) como regra, e 6 meses só para alto risco. O dado para essa virada foi a consolidação dos dados do ACHIEVE, braço japonês da colaboração IDEA, que trouxe segurança de eficácia com menos neurotoxicidade.

Para quem atende fora do Japão, a utilidade é dupla. Primeiro, ajuda a entender por que “3 meses de CAPOX” virou uma recomendação forte em várias diretrizes. Segundo, reforça uma ideia que melhora a prática, de que não existe uma adjuvância única; o melhor tratamento é aquele que equilibra risco de recidiva e risco de sequela no perfil daquele paciente.

Metodologia:

O texto é um editorial (não é estudo original nem meta-análise) publicado na revista Cancers em 2025. Ele organiza e interpreta evidências já conhecidas, com foco em como elas foram incorporadas no contexto japonês. O fio condutor é mostrar (1) por que a oxaliplatina demorou a ser aceita no Japão, (2) quais dados internacionais sustentam seu benefício em adjuvância, (3) como a discussão de duração 3 vs 6 meses evoluiu na colaboração IDEA, e (4) como o estudo japonês ACHIEVE ajudou a fechar a conta localmente.

Apesar de ser editorial, ele traz números bem objetivos dos ensaios que fundamentaram a mudança, principalmente MOSAIC, NSABP C-07, NO16968 (XELOXA), IDEA e ACHIEVE. E discute as limitações relevantes que todo médico precisa ter na cabeça quando prescreve oxaliplatinam que são a neurotoxicidade cumulativa e persistente, com relato de neuropatia grau 1-3 persistindo em mais de 15% mesmo 4 anos após o fim do tratamento.

População envolvida:

            Como é editorial, não há uma única população, mas o texto se ancora em três grupos clínicos bem definidos:

• Câncer de cólon estágio III: o grupo onde a oxaliplatina mostrou benefício mais consistente.
• Estágio II de alto risco: um grupo menor, controverso, onde a adjuvância pode ser considerada em casos selecionados.

O contexto japonês, em que fluoropirimidina oral teve papel histórico forte e resultados cirúrgicos são descritos como bons, o que alimentou por anos a dúvida: “vale a pena adicionar oxaliplatina aqui?”

O editorial também faz a divisão que hoje é quase obrigatória em estágio III: baixo risco (T1-3 N1) versus alto risco (T4 e/ou N2), porque isso muda o ganho absoluto e muda a balança do risco e benefício do uso da oxaliplatina.

Resultados:

a) Por que oxaliplatina entrou (ou deveria entrar) no estágio III

O texto revisita os ensaios clássicos. No MOSAIC, adicionar oxaliplatina ao 5-FU/LV (FOLFOX) melhorou DFS em 5 anos: 73,3% vs 67,4% (HR 0,80). Quando separa por estágio, o ganho é claro no estágio III: DFS 5 anos 66,4% vs 58,9% (HR 0,78). Para estágio II globalmente, não houve diferença significativa, mas em “alto risco” houve tendência favorável (DFS 82,3% vs 74,6%; HR 0,72). Em OS, o benefício aparece principalmente em estágio III (6 anos OS 72,9% vs 68,7%, HR 0,80).

O editorial também cita o NSABP C-07 (FLOX vs 5-FU/LV) com aumento absoluto de DFS em 5 anos de 5,2% (69,4% vs 64,2%). E o NO16968/XELOXA, onde CAPOX trouxe aumento de DFS em 5 anos de 6,3% e diferença que se sustentou em seguimento mais longo. A mensagem aqui é bem prática, concluindo que em estágio III oxaliplatina soma benefício real.

b) O grande debate: 3 meses vs 6 meses (IDEA e ACHIEVE)

O coração do editorial é a discussão de duração. A colaboração IDEA, juntando 6 estudos fase III em 12 países, comparou 3 vs 6 meses de CAPOX ou FOLFOX em estágio III. No resultado global, 3 meses não provou não-inferioridade formal para DFS em 3 anos (HR 1,07), mas quando você estratifica, aparece o ponto-chave: no baixo risco (T1-3 N1), 3 meses foi não-inferior (HR 1,01; DFS 3 anos 83,1% vs 83,3%).

E o protocolo importa: para CAPOX, 3 meses foi não-inferior a 6 meses (HR 0,95), enquanto para FOLFOX a história foi menos favorável na análise por subgrupos.

Em OS em 5 anos, a diferença absoluta entre 3 e 6 meses foi mínima (82,4% vs 82,8%; diferença 0,4%).

Aí entra o dado japonês do ACHIEVE, que teve predominância de CAPOX (75%) e uma fração de mFOLFOX6 (25%). Ele mostrou que não houve diferença significativa em DFS 5 anos (HR 0,95; 75,2% no grupo 3 meses vs 74,2% no 6 meses) nem em OS 5 anos (HR 0,91; 87,0% vs 86,4%). O que mudou mesmo foi toxicidade: neuropatia grau ≥2 caiu muito com 3 meses (FOLFOX 12,6% vs 36%; CAPOX 14% vs 36,2%). E vários outros eventos (diarreia, neutropenia, trombocitopenia, náusea, mucosite e síndrome mão-pé) também foram menos frequentes com 3 meses.

O editorial usa esses números para justificar o consenso japonês atual, onde se ussa 3 meses de CAPOX (ou FOLFOX) como padrão; até 6 meses para alto risco, e fluoropirimidina isolada como opção aceitável para pacientes de risco muito baixo, idosos ou com comorbidades.

c) E o estágio II de alto risco?

O texto lembra que o estágio II tem sobrevida global boa (cita 88,2% em 5 anos), mas ainda assim cerca de 15% recidiva. A evidência de adjuvância é mais fraca. Ele lista fatores de alto risco alinhados a diretrizes (poucos linfonodos examinados, T4, má diferenciação, mucinoso/células em anel de sinete, perfuração, invasão vascular/linfática/perineural, margem positiva, CEA alto, tumor budding). E comenta o estudo japonês (JFMC46-1201) sugerindo ganho em DFS com UFT/LV no alto risco, mas sem diferença na OS, embora a quimio apareça como fator independente em análise multivariada. Em resumo: no estágio II, a decisão continua sendo caso a caso.

• Para estágio III, a oxaliplatina faz diferença, especialmente no grupo de maior risco. O benefício não é gigantesco, mas é consistente e se mantém no longo prazo.
• A duração importa porque neuropatia importa. Se você já viu paciente que “nunca mais voltou ao normal” por causa de formigamento e dor em mãos/pés, entende por que 3 meses ganhou força para ser incorporado na prática clínica. Obtem-se quase mesma eficácia, e bem menos sequela, principalmente com CAPOX.
• Use a lógica do risco (T/N) para decidir intensidade. Baixo risco (T1-3 N1): 3 meses, em geral, é o ponto de equilíbrio. Alto risco (T4 e/ou N2): ainda faz sentido discutir 6 meses, dependendo da tolerância, idade, neuropatia prévia e prioridade do paciente.
• Fluoropirimidina isolada ainda tem lugar, principalmente em idosos, pacientes frágeis, comorbidades, ou quando o custo de neuropatia é alto demais para aquela pessoa. Isso não é “tratar mal”, é tratar com bom senso.
• No estágio II, fuja do automático. Alto risco é uma lista concreta de fatores patológicos e cirúrgicos. Se o caso não tem esses fatores, a melhor conduta muitas vezes é vigilância bem feita.

Um recado que o editorial cita e vale a pena guardar: o próximo passo para refinar adjuvância deve vir do ctDNA pós-operatório. Na prática, isso significa caminhar para tratar mais intensamente quem tem doença residual molecular e poupar quem tem risco realmente baixo.