Nivolumabe e Ipilimumabe no tratamento neoadjuvante do melanoma estágio III

O melanoma é uma doença de alta prevalência, com aumento de incidência nos últimos anos, cuja causa especula-se que seja pelo maior número de biópsias de pele ou maior número de avaliações e testes de screening, elevando assim as taxas de detecção de doenças iniciais e indolentes.

O melanoma macroscópico em estágio III apresenta sobrevida livre de recorrência em 5 anos após cirurgia de 30% e sobrevida global de 50%, sem ganho em sobrevida global mesmo após a incorporação do tratamento adjuvante.

O tratamento atualmente preconizado em pacientes com doença ressecável envolve dissecção terapêutica de linfonodos seguida de nivolumabe ou pembrolizumabe adjuvante para doença BRAF selvagem, ou dabrafenibe/trametinibe para doença com BRAF mutado, ambas porém sem impacto em sobrevida global.

Os estudos fase II SWOG-1801, OpACIN-neo e PRADO já haviam demonstrado benefício em imunoterapia neoadjuvante nesse perfil de pacientes, respectivamente com uso de pembrolizumabe no primeiro e nivolumabe e ipilimumabe nos outros, com aumento da sobrevida livre de eventos. No SWOG-1801, o uso de pembrolizumabe neoadjuvante por 3 ciclos seguido de 15 ciclos adjuvantes pós cirurgia resultou em SLE em 2 anos de 72% x 49%7. Em OpACIN-neo e PRADO as taxas de SLE foram respectivamente de 72% e 80% com o uso da associação de nivolumabe e ipilimumabe neoadjuvante.

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NADINA foi um estudo randomizado fase III em que foram incluídos 423 pacientes com melanoma em estágio III ressecável primário cutâneo, acral ou desconhecido que era palpável, PET-positivo ou mensurável em exames de imagem e com pelo menos 1 linfonodo acometido por metástase comprovado patologicamente, sendo permitido pacientes com metástases em trânsito se ≤ 3 e sem tratamento prévio com anti PD- L1/CTLA4 e inibidores de BRAF/MEKi. O end point primário foi sobrevida livre de eventos, sendo sobrevida global um dos end points secundários.

Os pacientes foram randomizados para o braço A, que consistia em nivolumabe e ipilimumabe neoadjuvantes por 2 ciclos seguidos de ressecção linfonodal e adjuvância com 11 ciclos de nivolumabe nos pacientes BRAF wt ou 46 semanas de dabrafenibe/trametinibe naqueles BRAF V600E ou para o braço B, cujo tratamento foi terapia de ressecção linfonodal up front seguida de nivolumabe adjuvante por 12 ciclos. Ambos permitiam RT caso necessário.

No braço A, caso os pacientes apresentassem resposta patológica major, após a ressecção linfonodal era feito apenas seguimento, sem tratamento adicional.

Quanto aos resultados, uma análise interina de 9,9 meses mostrou taxas estimadas de SLE em 12 meses de 83,7% com o uso de ipilimumabe e nivolumabe neoadjuvantes e terapia adjuvante quando necessária versus 57,2% naqueles apenas com tratamento adjuvante.

Outro dado interessante, no braço experimental aproximadamente 60% dos pacientes receberam apenas dois cursos de tratamento, não necessitando de complementação com imunoterapia adjuvante, comprovando o benefício da proposta de tratamento baseado em resposta.

Quanto aos pacientes com mutação de BRAF, o estudo mostrou que a abordagem neoadjuvante foi benéfica também nesse subgrupo, com SLE estimada em 12 meses de 83,5% x 52,2%. No grupo BRAF wt esses índices foram respectivamente de 83,9% versus 62,4%.

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NADINA trial mostrou, portanto, que a combinação de nivolumabe com ipilimumabe neoadjuvantes trouxe benefícios em sobrevida livre de eventos em pacientes com melanoma ressecável estágio III, com aproximadamente 60% dos pacientes necessitando de apenas 6 semanas de tratamento.