Câncer de pâncreas metastático: o que muda com o daraxonrasibe

A mudança central no panorama do adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC) é a entrada do daraxonrasibe, inibidor pan-RAS(ON) oral, como opção de segunda linha no contexto metastático. No RASolute 302, estudo de fase III, pacientes com tumor RASG12-mutado tratados com o fármaco alcançaram sobrevida global mediana de 13,2 meses, contra 6,6 meses com quimioterapia (HR 0,40) — o maior ganho de sobrevida já descrito nesse cenário, segundo os próprios autores.

A diretriz passa também a recomendar perfil molecular ao diagnóstico em todo paciente com PDAC irressecável, e formaliza o uso de daraxonrasibe após falha de quimioterapia em pacientes RASG12-mutados com ECOG PS 0-1 [I, A], ainda sem aprovação da EMA ou do FDA. Fica em aberto, no entanto, o benefício em tumores RAS selvagem ou mutados em G13/G61 — ponto sobre o qual os próprios autores da diretriz divergem.

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Contexto biológico

KRAS é o driver molecular predominante do adenocarcinoma ductal pancreático, mutado em mais de 90% das lesões precursoras precoces. Em torno de 85% a 95% dos tumores carregam mutações ativadoras de KRAS, a maioria no códon 12: G12D (34%-47%), G12V (27%-36%), G12R (10%-17%) e G12C (menos de 2%), que somadas respondem por cerca de 90% dos casos KRAS-mutados. Entre 8% e 13% dos tumores são KRAS selvagem.

A diretriz descreve as duas frentes de inibidores de RAS em desenvolvimento. Os inibidores RAS(OFF) seletivos por mutação se ligam à forma inativa da proteína (ligada a GDP), caso dos inibidores de KRAS G12C, que em PDAC previamente tratado renderam respostas modestas e sobrevida livre de progressão curta, com resistência surgindo rápido. Os inibidores pan-RAS(ON) multisseletivos, grupo do daraxonrasibe, atuam sobre a forma ativa (ligada a GTP) de RAS selvagem e mutado, e foram desenhados justamente para driblar os mecanismos de resistência que limitam os RAS(OFF).

Diante disso, a diretriz passa a recomendar perfil molecular tumoral ao diagnóstico em todo paciente com PDAC irressecável, para identificar alterações acionáveis como as mutações RASG12 [nível de evidência II, grau de recomendação A; ESCAT I-A].

Dados de eficácia

Na fase I-II, o daraxonrasibe foi testado como monoterapia em PDAC metastático já tratado, em doses orais diárias de 10 a 400 mg. Dos 254 pacientes incluídos, 168 receberam ≤ 300 mg e entraram na análise de segurança; essa foi a dose escolhida para a fase III. Eventos adversos grau ≥3 apareceram em 34% dos pacientes, sobretudo rash, diarreia e mucosite. No subgrupo de 38 pacientes com alguma mutação RAS tratados com 300 mg em segunda linha, a taxa de resposta objetiva foi 29% (IC 95% 15-46), com SLP mediana de 8,1 meses e SG mediana de 15,6 meses.

O RASolute 302, fase III, comparou daraxonrasibe 300 mg por via oral uma vez ao dia com quimioterapia à escolha do investigador (gencitabina-nab-paclitaxel, FOLFIRINOX modificado, FOLFOX ou irinotecano lipossomal com 5-FU e leucovorina), em pacientes com PDAC metastático já tratado – RAS-mutado (KRAS, NRAS ou HRAS nos códons 12, 13 ou 61) ou RAS selvagem – e ECOG PS 0-1. Os desfechos primários foram SLP por revisão central cega independente e SG na população RASG12-mutada.

Foram incluídos 500 pacientes no total, 248 no braço daraxonrasibe e 252 no braço quimioterapia; 91,8% tinham tumor RASG12-mutado. O tratamento teve duração mediana de 6,2 meses com daraxonrasibe contra 1,5 a 3,2 meses com quimioterapia.

Na população RASG12-mutada, a SG mediana foi 13,2 meses com daraxonrasibe versus 6,6 meses com quimioterapia (HR 0,40; IC 95% 0,30-0,54; p<0,001), com resultado parecido na população geral do estudo (13,2 vs 6,7 meses; HR 0,40). A SLP mediana nesse mesmo subgrupo foi 7,3 vs 3,5 meses (HR 0,45; IC 95% 0,34-0,59; p<0,001), e a taxa de resposta objetiva por avaliação do investigador chegou a 33,2% com daraxonrasibe contra 11,8% com quimioterapia (p<0,001).

Outro achado relevante: o daraxonrasibe atrasou de forma significativa a piora da dor e da qualidade de vida global frente à quimioterapia, com tempo mediano até a piora da dor de 9,0 vs 3,7 meses (HR 0,51) e até a deterioração da qualidade de vida global de 5,6 vs 2,4 meses (HR 0,60) na população RASG12-mutada, com números semelhantes na população geral.

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Segurança

Os eventos adversos relacionados ao tratamento mais comuns com daraxonrasibe foram rash (85,5%), diarreia (58,1%), estomatite (53,1%), náusea (46,5%) e vômitos (36,9%). Rash grau ≥3 (13,7%) e estomatite grau ≥3 (12,0%) predominaram no braço daraxonrasibe, enquanto neutropenia grau ≥3 (27,6%), anemia (16,4%) e fadiga (5,6%) foram mais frequentes com quimioterapia. Eventos adversos sérios relacionados ao tratamento atingiram 10,8% dos pacientes com daraxonrasibe contra 18,7% com quimioterapia. A toxicidade cutânea é a característica marcante do fármaco — o padrão de rash difere do que se vê com inibidores de EGFR, com maior acometimento do couro cabeludo.

Ressalvas

Vale destacar que os próprios autores da diretriz não chegaram a um consenso sobre o uso do daraxonrasibe em tumores RAS selvagem, RASG13-mutados ou RASG61-mutados. O RASolute 302 não foi desenhado nem estratificado para responder a essa pergunta, e nesse subgrupo pequeno surgiu uma discrepância ainda sem explicação clara: benefício evidente de SG, mas um efeito potencialmente desfavorável em SLP (HR 1,38; IC 95% 0,60-3,17). Os resultados dos 16 pacientes com tumor RAS selvagem sequer foram reportados separadamente. A diretriz ainda aponta que faltam dados sobre tolerabilidade em ECOG PS 2. Por enquanto, a evidência mais sólida para indicar daraxonrasibe se concentra em tumores RASG12-mutados, em pacientes ECOG PS 0-1.

Recomendação

Em pacientes com tumor RASG12-mutado e ECOG PS 0-1, daraxonrasibe em monoterapia passa a ser recomendado após falha de quimioterapia em quem já foi tratado [nível de evidência I, grau de recomendação A]. Até a publicação deste Express Update, o fármaco seguia sem aprovação regulatória pela EMA ou pelo FDA. A diretriz traz ainda um algoritmo atualizado (Figura 1 do artigo original) para o tratamento sistêmico do câncer de pâncreas metastático, posicionando o daraxonrasibe como segunda linha após FOLFIRINOX/NALIRIFOX ou esquemas com gencitabina, e também como opção para quem recidivou em até 6 meses de quimioterapia neo/adjuvante, desde que ECOG PS 0-1 e tumor RASG12-mutado.