Câncer colorretal: estudo compara uso de nivolumabe+ipilimumabe a outras terapias

Essa publicação, do início de 2025, discute alguns dos resultados do estudo CheckMate 8HW. Levando-se em consideração que pacientes com MSI-H ou dMMR apresentam piores resultados quando tratados com quimioterapia com ou sem terapia alvo, esse trabalho se baseou principalmente em dois estudos anteriores para justificar sua execução.  

Métodos 

Foram levados em conta os seguintes estudos: Keynote 177 e CheckMate 142. No Keynote 177, o uso de pembrolizumabe em pacientes com MSI-H ou dMMR sem tratamento prévio foi capaz de proporcionar maior sobrevida livre de progressão. No caso do estudo fase 2 CheckMate 142, a associação de ipilimumabe com nivolumabe proporcionou bons resultados nessa população, com perfil de segurança aceitável. 

CheckMate 8HW foi um estudo fase 3, randomizado, multicêntrico que avaliou pacientes com câncer colorretal metastático ou irressecável, com MSI-H ou dMMR evidenciados por imuno-histoquímica ou PCR e os randomizou na proporção 2:2:1 em três grupos principais: ipilimumabe associado a nivolumabe, nivolumabe isolado e quimioterapia no caso de pacientes com até uma linha prévia de tratamento.  

Pacientes com duas ou mais linhas de tratamento foram randomizados na proporção 1:1 para receber a associação de nivolumabe com ipilimumabe ou nivolumabe isolado.  

Essa análise tem como objetivo discutir os resultados que abrangem a comparação do grupo combinado de imunoterapia versus tratamento quimioterápico padrão.  

Quanto às doses de tratamento, no grupo experimental consistiam em nivolumabe 240mg + ipilimumabe 1mg/Kg a cada três semanas por 12 semanas (quatro ciclos), seguido de nivolumabe 480mg a cada quatro semanas, até no máximo dois anos ou toxicidade. 

O grupo tratado com nivolumabe isolado recebeu a dose de 240mg a cada duas semanas por 12 semanas (seis ciclos), seguido de 480mg a cada quatro semanas, também até no máximo dois anos ou toxicidade.  

A quimioterapia consistia na escolha do investigador, permitindo a associação com bevacizumabe ou cetuximabe, sendo possível crossover em caso de progressão nesse grupo.  

Os critérios de inclusão abrangiam pacientes com idade maior ou igual a 18 anos, com CCRm ou irressecável com MSI-H ou dMMR, com lesões mensuráveis por RECIST e PS 0 ou 1. Foram excluídos pacientes com tratamento imunoterápico prévio. 

O endpoint primário consistia na avaliação de sobrevida livre de progressão no grupo de imunoterapia combinada quando comparado à quimioterapia em pacientes previamente não tratados para doença metastática e na avaliação do grupo experimental versus nivolumabe isolado independente do status de tratamento prévio.  

Os endpoints secundários avaliaram sobrevida global, sobrevida livre de progressão e taxa de resposta, com endpoints exploratórios avaliando qualidade de vida e segurança.  

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Resultados 

 Após um follow up mediano de 31,5 meses, os pacientes em quimioterapia apresentaram um tempo médio de tratamento de quatro meses, comparado a 13,5 meses no grupo experimental, com 19% de descontinuação no subgrupo tratado com ipilimumabe e nivolumabe e 69% no grupo de quimioterapia. 

Quanto à sobrevida livre de progressão, após 12 meses foi de 79% no grupo experimental de imunoterapia combinada versus 21% no grupo de quimioterapia. Aos 24 meses, esse dado foi de 72% versus 14% respectivamente. 

No caso dos efeitos adversos, o grupo tratado com imunoterapia apresentou principalmente prurido, diarreia, hipotireoidismo, astenia, fadiga e rash enquanto o grupo em quimioterapia queixou-se mais de diarreia, astenia, fadiga, náusea, redução de apetite, vômito e apresentou neutropenia.  

Conclusão e mensagem prática 

Os autores concluem que a sobrevida livre de progressão foi significativamente maior no grupo tratado com ipilimumabe associado a nivolumabe em pacientes com CCRm MSI-H ou dMMR sem tratamento prévio para doença metastática, com efeitos adversos manejáveis e dentro do esperado.