A importância do HER2 no prognóstico do câncer gástrico

O câncer gástrico permanece entre as principais causas de mortalidade por câncer no mundo. Embora fatores clinicopatológicos sejam fundamentais para a avaliação prognóstica, eles não explicam completamente a heterogeneidade dos desfechos entre os pacientes.

Há cerca de três décadas, a descoberta da importância terapêutica no tratamento direcionado para a hiperexpressão de HER2 no câncer de mama demarcou a mesma possibilidade em outras patologias. Atualmente, o HER2 já possui papel estabelecido no câncer gástrico como biomarcador preditivo para terapias anti-HER2, mas seu caráter prognóstico ainda apresenta resultados conflitantes na literatura.

Recentemente, foi publicada por Pourfaraji et al uma metanálise na Cancer Reports que busca avaliar a associação entre a hiperexpressão de HER2 e os desfechos de sobrevida em pacientes com câncer gástrico, incluindo tanto doença ressecável quanto avançada.

Como a meta-análise avaliou o impacto do HER2 no câncer gástrico

Meta-análise conduzida de acordo com pesquisas nas bases PubMed, Scopus e Web of Science, incluindo estudos publicados até janeiro de 2025. Apenas estudos realizados após a data de divulgação do estudo TOGA, publicado em 2010 e que comprovou o benefício da terapia anti-HER2 no câncer gástrico, foram incluídos.

Foram elegíveis estudos que avaliaram pacientes com câncer gástrico e compararam indivíduos HER2 hiperexpresso e HER2 negativo, cuja análise fora feita por imuno-histoquímica associada à hibridização in situ. Os principais desfechos analisados foram sobrevida global (SG), sobrevida livre de progressão (SLP) e prevalência de HER2 positivo.

Além de análises de sensibilidade e subgrupos de acordo com o estágio da doença. A qualidade dos estudos foi avaliada pela Newcastle-Ottawa Scale. Ao todo, foram identificados 5.870 registros. 39 estudos, envolvendo 19.903 pacientes, foram incluídos na análise final. 

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HER2 hiperexpresso está associado a pior prognóstico no câncer gástrico?

A prevalência agrupada de HER2 hiperexpresso entre todos os pacientes foi de 16% (IC95% 14–18%). Entre os pacientes com doença avançada, a prevalência foi de 17%, enquanto nos pacientes com doença ressecável foi de 15%. Na análise de sobrevida global, a positividade para HER2 esteve associada a pior prognóstico: HR 1,30 (IC95% 1,12–1,51; p<0,01). A associação permaneceu significativa tanto nos pacientes com doença ressecável quanto nos pacientes com doença avançada.

Na análise de sobrevida livre de progressão, envolvendo 10 estudos, HER2 hiperexpresso também esteve associado a pior desfecho: HR 1,57 (IC95% 1,09–2,26; p<0,01). Entretanto, essa associação variou de acordo com o estágio da doença. Nos pacientes com doença avançada, não houve associação estatisticamente significativa: HR 1,18 (IC95% 0,93–1,51; p=0,16). Um ponto importante foi a elevada heterogeneidade entre os estudos, com I² de 74,2% para OS e 65,7% para PFS.

Apesar disso, as análises de sensibilidade demonstraram que a retirada individual dos estudos não modificou substancialmente os resultados.

Como interpretar o papel prognóstico do HER2 no câncer gástrico

1. A evidência é robusta?

O resultado agrupado demonstra associação entre HER2 e pior SG, mas a elevada heterogeneidade e o caráter predominantemente retrospectivo dos estudos dificultam afirmar que HER2 seja um fator prognóstico independente. A possibilidade de vieses é inúmera, como agressividade tumoral, randomização independente de PDL1, mediana de idade de cada estudo, qualidade do tratamento cirúrgico, etc. É possível que a positividade esteja refletindo, ao menos parcialmente, essas características.

2. Por que o efeito sobre SLP desaparece na doença avançada?

Isso pode refletir diferenças na biologia, tratamentos subsequentes, uso de terapias anti-HER2 e definição dos desfechos. Mas, também pode ser simplesmente consequência do pequeno número de estudos disponíveis para análise de SLP.

3. Existe uma tensão entre o papel prognóstico e de biomarcador do HER2

Se pacientes HER2 hiperexpresso recebem terapias anti-HER2, a sobrevida observada depende não apenas da biologia do tumor, mas também da eficácia dessas terapias. Portanto, no cenário atual, separar completamente “prognóstico” de “biomarcador terapêutico” torna-se cada vez mais difícil e, talvez, improdutivo.

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O que levar para a prática clínica?

Há uma associação limitada, mas razoavelmente consistente, entre o câncer gástrico HER-2 hiperexpresso e uma menor sobrevida global. Essa associação ressalta a importância da padronização diagnóstica com a integração do HER2 e, principalmente, a necessidade de seu uso como modificador de tratamento de forma mais ampliada.