Meta-análise associa agonistas de GLP-1 à NAION

Os agonistas de GLP-1 vêm sendo amplamente utilizados em populações com diabetes tipo 2 e excesso de peso, enquanto relatos recentes levantaram dúvidas sobre uma possível associação da terapia com a neuropatia óptica isquêmica anterior não arterítica (NAION). Diante de resultados inconsistentes na literatura, Nogueira e colaboradores realizaram uma revisão sistemática e meta-análise para avaliar essa associação e contextualizar sua magnitude absoluta. 

A análise teve como desfecho primário a incidência de NAION e avaliou qualquer evento oftalmológico geral como desfecho secundário. O objetivo foi reunir resultados de estudos longitudinais que compararam agonistas de GLP-1 a placebo ou comparadores ativos, aumentando assim a precisão estatística para um evento raro ao examinar grandes bases de ensaios randomizados e estudos não randomizados. 

A revisão sistemática reuniu estudos longitudinais 

A revisão seguiu as diretrizes do Cochrane Handbook e as recomendações PRISMA. Em agosto de 2025, os autores pesquisaram nas bases de dados do PubMed, Embase e Cochrane Central sem restrição de data ou idioma. Foram elegíveis estudos longitudinais cujos pacientes receberam prescrição ou foram alocados para o tratamento com agonistas de GLP-1, desde que relatassem dados de segurança oftalmológica, incluindo NAION. Relatos de caso, séries de casos, resumos e coortes com dados sobrepostos foram excluídos. 

Dois revisores realizaram a seleção e a extração de dados de forma independente, com a resolução de divergências mediada por um terceiro pesquisador. O risco de NAION foi combinado por meio de modelos de efeitos aleatórios (métodos de variância inversa e Peto). A heterogeneidade foi avaliada pela estatística I². Também foram realizadas análises por princípio ativo, comparador e população, além de meta-regressões, análises leave-one-out e avaliação de viés de publicação. 

 

 

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Qual foi o risco de NAION com agonistas de GLP-1? 

Foram rastreados 29.658 registros, dos quais 123 artigos passaram por avaliação em texto completo e 64 estudos foram incluídos na revisão sistemática. Para o desfecho de NAION, a meta-análise reuniu 15 estudos, oito deles sendo ensaios clínicos randomizados (RCTs), englobando mais de 1,5 milhão de participantes. O uso de agonistas de GLP-1 associou-se a um maior risco de NAION, apresentando OR de 1,70 (IC95% 1,23-2,36; p=0,001). 

A direção do efeito foi consistente entre os ensaios randomizados (OR 2,36; IC 95% 0,85-6,53) e os estudos não randomizados (OR 1,64; IC 95% 1,15-2,35), sem diferença estatisticamente significativa entre os dois grupos (p=0,51). A heterogeneidade global do estudo foi de 59% e caiu para 8% após a exclusão de um estudo observacional com taxas anômalas (Hathaway et al.). Análises de sensibilidade e leave-one-out mantiveram a direção do achado. Em uma análise de sensibilidade mais conservadora, que incorporou estudos sem eventos oculares reportados como “estudos de evento zero”, a estimativa foi atenuada, mas permaneceu na mesma direção, com OR de 1,25 (IC95% 1,08-1,44). 

 

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Eventos oculares gerais e perfis de subgrupos 

Ao avaliar as populações estudadas, os autores notaram uma diferença clínica expressiva: observou-se um risco substancialmente maior quando o sobrepeso ou a obesidade foram critérios de inclusão (OR 4,96) em comparação aos pacientes com diabetes tipo 2 (OR 1,33), um dado impulsionado majoritariamente pelo estudo de Hathaway et al. 

Entre os princípios ativos avaliados, a análise não encontrou evidência suficiente para concluir que o risco diferisse entre os agonistas de GLP-1. Para a semaglutida, o OR foi de 1,93 (IC95% 1,29-2,89); para a liraglutida, 0,37 (IC95% 0,05-2,61). A análise da dulaglutida contabilizou apenas um evento no grupo tratado e nenhum no controle, o que limitou a precisão. Os autores também não identificaram heterogeneidade clara segundo o tipo de comparador (placebo ou outros fármacos). 

O desfecho secundário reuniu eventos oculares de forma ampla. Nesse conjunto, não houve associação entre agonistas de GLP-1 e o aumento de eventos oftalmológicos gerais, com OR de 0,95 (IC95% 0,86-1,05; p=0,20). O achado permaneceu consistente com baixa heterogeneidade nos ensaios randomizados, com OR de 1,01 (IC95% 0,87-1,17). 

As meta-regressões não indicaram que a associação dependesse do tempo de acompanhamento clínico, nem apontaram heterogeneidade relacionada ao ano de publicação. Tampouco houve evidência estatística de efeitos de estudos pequenos sugestivos de viés de publicação. 

 

Se o risco absoluto for considerado, a magnitude permanece baixa 

 

Apesar do risco relativo elevado, o risco absoluto de desenvolvimento de NAION entre os pacientes expostos a agonistas de GLP-1 foi de 0,09% (IC95% 0,03-0,22). Com o OR global de 1,70, os autores estimaram uma diferença absoluta de risco de 0,037%, o que representa um Número Necessário para Causar Dano (NNH) de aproximadamente 2.700. Considerando os limites inferiores dos intervalos de confiança, a diferença absoluta seria de 0,0056% (com um NNH amplo de 17820). Já no cenário pessimista, correspondente aos limites superiores, a diferença absoluta chegaria a 0,13% (NNH de 789).  

A interpretação desses dados exige cautela. Nenhum dos estudos incluídos foi desenhado especificamente para avaliar a segurança ocular, resultando em variações consideráveis nas definições, no registro e na adjudicação dos eventos de NAION. Além disso, o diagnóstico da doença é clinicamente complexo e a ausência de um código CID específico dificulta sua identificação precisa nos registros em saúde. 

Para a prática clínica, a meta-análise consolida o sinal de associação entre os agonistas de GLP-1 e a NAION, mas tranquiliza ao demonstrar um risco absoluto baixo e a ausência de danos oftalmológicos em conjunto. Os próprios autores consideram os dados insuficientes para fundamentar recomendações de mudança na titulação, dose ou monitoramento oftalmológico de rotina. Assim, o raro risco de NAION deve ser cuidadosamente balanceado frente aos robustos e bem estabelecidos benefícios cardiometabólicos e renais desta classe terapêutica. 

 

Este conteúdo foi elaborado com auxílio de inteligência artificial com supervisão e revisão de médicos.