Agonistas de GLP-1 e complicações oftalmológicas

Os agonistas do receptor de GLP-1 (aGLP-1) emergiram como uma das classes terapêuticas mais eficazes no manejo do diabetes tipo 2 e da obesidade, proporcionando benefícios substanciais no controle glicêmico, perda de peso e redução de eventos cardiovasculares. Além disso, estudos clínicos demonstraram que essas medicações conferem proteção renal e podem modular a progressão da esteatose hepática associada à disfunção metabólica.

Apesar de seus efeitos benéficos amplamente documentados, desde o estudo SUSTAIN-6, que demonstrou os benefícios cardiovasculares da semaglutida em pacientes com diabetes e alto risco, preocupações vêm sendo levantadas sobre eventuais riscos oftalmológicos associados ao seu uso. No estudo, houve um aumento na progressão da retinopatia diabética entre indivíduos que apresentavam doença ocular prévia e sofreram uma redução rápida na glicemia após o início da terapia, não ficando claro se o mecanismo associado à piora foi de fato o controle glicêmico ou um impacto direto da semaglutida. Além disso, relatos de neuropatia óptica isquêmica anterior não arterítica (NAION) começaram a surgir, levantando a hipótese de que a alteração na regulação metabólica e na perfusão ocular pode desempenhar um papel na predisposição a essas condições.

Os eventos oculares implicados à semaglutida não estão claros. Além disso, novos estudos com outros agonistas de GLP-1 vem excluindo pacientes com retinopatia grave, o que dificulta a compreensão sobre os reais riscos de novas substâncias. Recentemente, foi publicada uma nova análise retrospectiva de casos clínicos, documentando pacientes que desenvolveram complicações oftalmológicas após o início do tratamento com aGLP-1. A investigação focou particularmente em eventos de NAION, papillite bilateral e maculopatia paracentral aguda média (PAMM), condições potencialmente debilitantes que podem levar a comprometimento visual significativo. Pela relevância do assunto, o estudo foi publicado no JAMA.

O Estudo

O estudo foi composto por uma série de casos, de forma retrospectiva, analisando pacientes que desenvolveram complicações oftalmológicas após iniciarem semaglutida ou tirzepatida. O estudo seguiu as diretrizes STROBE (Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology), garantindo a padronização na coleta e análise dos dados.

Os investigadores reuniram os casos por meio de consultas a oftalmologistas e neuro-oftalmologistas de diferentes centros clínicos e hospitais nos Estados Unidos. Além disso, foi feita uma revisão no National Registry of Drug-Induced Ocular Side Effects para identificar eventos semelhantes previamente registrados. A North American Neuro-Ophthalmology Society (NANOS) também foi consultada para levantamento adicional de casos.

Foram incluídos no estudo pacientes adultos que apresentaram alterações visuais significativas, cuja investigação oftalmológica revelou evidências clínicas e de imagem compatíveis com NAION, papillite bilateral ou PAMM. Todos os indivíduos estavam em uso recente de semaglutida ou tirzepatida, sem histórico prévio de patologias ópticas que justificassem o quadro.

A população analisada foi composta por 9 pacientes, com idade média de 57,4 anos (DP ± 11,6), variando de 37 a 77 anos. A distribuição de gênero foi equilibrada, sendo 5 mulheres (56%) e 4 homens (44%).

FORAM IDENTIFICADOS 9 CASOS DE EVENTOS OFTALMOLÓGICOS POTENCIALMENTE GRAVES

Foram identificados 9 casos de eventos oftalmológicos potencialmente graves. A distribuição das complicações oftalmológicas foi a seguinte:

– Sete pacientes apresentaram NAION, caracterizada por perda visual abrupta, edema do disco óptico e defeitos altitudinais no campo visual. Em dois casos, houve progressão da condição para o olho contralateral, um fenômeno raro, mas potencialmente devastador.

– Um paciente foi diagnosticado com papillite bilateral, apresentando edema papilar bilateral, redução da acuidade visual e inflamação neuro-oftalmológica sugestiva de uma neuropatia óptica inflamatória associada ao uso do fármaco.

– Um paciente desenvolveu PAMM, condição caracterizada por infarto da camada nuclear média da retina, evidenciado por hiporrefletividade em imagens de tomografia de coerência óptica (OCT), indicativa de comprometimento da perfusão capilar profunda.

O tempo de exposição à medicação antes do evento variou amplamente, sendo que um paciente apresentou sintomas apenas 1 dia após o início da terapia e os demais relataram complicações entre 5 e 16 meses após o início do tratamento.

A maioria dos pacientes possuía comorbidades cardiovasculares e metabólicas, destacando-se 7 pacientes com diabetes tipo 2, 5 pacientes apresentavam hipertensão arterial, e 3 pacientes tinham apneia obstrutiva do sono, fator de risco reconhecido para neuropatia óptica isquêmica.

A rápida redução da glicemia foi identificada como um possível fator precipitante, especialmente nos indivíduos que apresentaram queda abrupta da HbA1c de valores superiores a 9% para menos de 6,5% em poucos meses.

Vale destacar que nenhum dos pacientes possuía histórico prévio de neuropatia óptica ou uso de medicações associadas a distúrbios visuais, como inibidores de PDE-5, amiodarona ou interferon alfa.

É PRECISO CAUTELA NA INTERPRETAÇÃO DOS RESULTADOS

Apesar da importância de se analisar possíveis eventos adversos não detectados ou menosprezados em grandes ensaios clínicos, é fundamental ter cautela na interpretação dos resultados. Por se tratar de uma série de casos, não é possível a inferência de causalidade e tampouco foi dimensionado qual o real risco relativo e qual população teria maior risco de base para a exposição.

Além disso, devemos ter em mente a pequena amostra, a falta de um grupo controle, impossibilitando a comparação direta com pacientes que não utilizaram os aGLP-1 e um possível viés de notificação, uma vez que médicos podem ter maior predisposição a investigar e relatar efeitos adversos recentemente discutidos na literatura.

Contudo, como os autores discutem, os achados levantam preocupações relevantes sobre o potencial impacto dos aGLP-1 na saúde ocular. De acordo com os mesmos, a hipótese mais plausível para explicar a associação envolve de fato a rápida redução glicêmica e suas consequências na perfusão do nervo óptico e da retina. Estudos prévios já demonstraram que um controle glicêmico muito agressivo pode levar à progressão da retinopatia diabética, devido à adaptação vascular inadequada à nova condição metabólica. Esse fenômeno poderia ser extrapolado para a NAION e a PAMM, que são condições primariamente isquêmicas e, portanto, sensíveis a alterações súbitas na hemodinâmica ocular.

A literatura já reconhece que pacientes diabéticos com retinopatia proliferativa podem desenvolver piora da doença ocular caso a glicemia seja reduzida rapidamente, o que pode estar ocorrendo também no contexto da neuropatia óptica e da maculopatia isquêmica.

PERSPECTIVAS

Diante desses achados e dos dados já previamente disponíveis, é recomendável ter cuidado no uso de agonistas de GLP-1 em pacientes com antecedente de retinopatia diabética, neuropatia óptica prévia ou fatores de risco vascular. Quando empregados, devemos recomendar um acompanhamento de forma mais rigorosa por oftalmologistas em conjunto.

Apesar de não haver recomendações específicas trazidas pelas sociedades médicas no momento, os autores discutem que uma abordagem possível para a mitigação de riscos possa incluir uma avaliação oftalmológica basal antes de iniciar a medicação, com seguimentos periódicos, especialmente durante os primeiros 6 a 12 meses de terapia.

São necessários estudos epidemiológicos maiores, incluindo ensaios prospectivos, para esclarecer a relação entre os agonistas de GLP-1 e as complicações oftalmológicas. Os autores discutem também que a análise de biomarcadores vasculares e o uso de tecnologia avançada, como angiotomografia de coerência óptica (OCTA), podem fornecer insights mais detalhados sobre os mecanismos fisiopatológicos subjacentes.

Enquanto essas questões permanecem em investigação, o monitoramento oftalmológico preventivo deve ser incorporado ao manejo clínico de pacientes que iniciam agonistas de GLP-1, especialmente aqueles com risco aumentado de complicações isquêmicas.