Macrófagos teciduais residentes mantêm a homeostase da pressão intraocular

O glaucoma é a segunda principal causa de cegueira em todo o mundo. Apesar de tratamentos eficazes que atuam reduzindo a pressão intraocular (PIO), alguns pacientes continuam a perder a visão devido ao controle inadequado da PIO.  

A importância do sistema imunológico na regulação da PIO tem sido amplamente reconhecida devido ao efeito de tratamentos oculares específicos tanto nas células imunes quanto na PIO, à abundância de macrófagos nos tecidos que regulam a PIO, e a estudos de associação genômica demonstrando alterações significativas em conjuntos de genes envolvendo o sistema imune em pacientes com glaucoma. No entanto, não há evidências experimentais diretas demonstrando que o sistema imunológico contribui para a homeostase da PIO.  

Para reduzir a PIO, as terapias atuais exploram os mecanismos moleculares que controlam tanto a produção (influxo) quanto o escoamento (drenagem) do humor aquoso. Com a noção da regulação da PIO por células imunes, os macrófagos são encontrados em abundância nos tecidos da via de escoamento, como a malha trabecular, o canal de Schlemm e os vasos distais.  

Contudo, a ontogenia dos macrófagos da via de drenagem não foi estabelecida e não se sabe se essas células são de origem pré-natal (oriundas do saco vitelino ou do fígado fetal), de vida longa e autorrenováveis, ou se são derivadas de monócitos e são continuamente substituídas por meio da hematopoiese da medula óssea adulta.  

Essa questão sobre se os macrófagos são macrófagos residentes nos tecidos de vida longa ou se são macrófagos derivados de monócitos em estado de equilíbrio na via de drenagem convencional é importante, pois os macrófagos são fenotipicamente distintos com base em sua ontogenia e no microambiente tecidual, fatores que ditam a sua função.  

Com isso, foi realizado um estudo experimental publicado na Immunity em 2026 que procurou determinar a ontogenia (origem e tempo de vida) dos macrófagos localizados na via de escoamento convencional do humor aquoso e investigar o papel dessas células na regulação e manutenção da homeostase da pressão intraocular.  

Saiba mais: Modulação da pressão intraocular com estímulos térmicos

Métodos 

Desenho do estudo 

Foi realizado um estudo experimental de ciência básica com abordagem in vivo e ex vivo, utilizando modelos murinos (camundongos). O desenho focou no rastreamento de linhagem celular para identificar a origem dos macrófagos e na depleção genética específica baseada na ontogenia celular.  

Modelos animais  

Para diferenciar os macrófagos residentes teciduais (RTMs) dos macrófagos derivados de monócitos, os pesquisadores utilizaram camundongos C57BL/6 selvagens e diversas linhas transgênicas complexas: 

• Para rastrear e depletar RTMs de vida longa: utilizaram camundongos Cx3cr1YFP−CreERT2/+ ;R26LSL−DTR/+ que receberam pulsos de tamoxifeno para induzir a expressão de receptores de toxina diftérica (DTR) seletivamente nos RTMs.  

• Para rastrear macrófagos derivados de monócitos: Utilizaram camundongos Ms4a3Cre; R26LSL-tdTom, que marcam monócitos mas não os RTMs fetais. Também, utilizaram camundongos Ccr2RFP/+ e Ms4a3CreERT2; R26LSL-tdTom  para rastrear a dinâmica de recrutamento e turnover celular.  

Intervenções (depleção celular) 

O estudo comparou o estado de homeostase ocular sob duas condições de depleção imune distintas: 

• Depleção de RTMs: Realizada por meio de injeção subconjuntival de toxina diftérica nos camundongos com expressão de DTR, induzindo a morte seletiva dessas células na malha trabecular.  

• Depleção de Macrófagos Derivados de Monócitos: Obtida por meio de injeções intraperitoneais diárias (4 dias) do anticorpo anti-Ccr2 (MC-21), que bloqueia o recrutamento de monócitos do sangue. Também avaliaram o modelo genético Ccr2RFP/RFP (que possui defeito no recrutamento dessas células). 

Desfechos e avaliações funcionais 

• PIO: mensurada em camundongos anestesiados com tonômetro de rebote (iCare tonolab).  

• Facilidade de escoamento: mensurada em ex vivo em olhos enucleados imediatamente após a eutanásia, utilizando o sistema computadorizado de perfusão iPerfusion sob pressão intraocular controlada (5-17mmhG).  

Resultados 

O estudo identificou uma dupla ontogenia na via de drenagem: os RTMs de vida longa estão concentrados e significativamente enriquecidos na malha trabecular, ao passo que os macrófagos derivados de monócitos são mais abundantes ao redor dos vasos distais.  

A depleção específica dos RTMs resultou em um aumento significativo da PIO (passando de uma média basal de 16,9 mmHg para 18,4 mmHg) e provocou uma redução de 59% na facilidade de escoamento do humor aquoso. Nesses olhos com RTMs depletados, observou-se uma alteração no turnover da matriz extracelular, evidenciada pelo aumento expressivo de depósitos na membrana basal sob a parede interna do canal de Schlemm e por uma maior deposição de colágeno na malha trabecular.  

Em contrapartida, a depleção exclusiva dos macrófagos derivados de monócitos não gerou alterações na PIO, na facilidade de escoamento fisiológica ou na remodelação da matriz extracelular.  

Discussão 

Os resultados deste trabalho evidenciam, de maneira inédita, que os RTMs de vida longa desempenham uma função essencial na manutenção da PIO saudável no estado de homeostase. Esses macrófagos modulam diretamente a resistência ao escoamento ao controlar a dinâmica de renovação da matriz extracelular na malha trabecular e no canal de Schlemm.  

A heterogeneidade imunológica na via de drenagem revela que a malha trabecular constitui um nicho anatômico protegido pela barreira hematoaquosa (favorecendo a estabilidade dos RTMs), enquanto que os vasos distais funcionam como um nicho mais “aberto” ao recrutamento contínuo de monócitos da circulação.  

Limitações 

Apesar da relevância fisiopatológica dos achados, o estudo apresenta algumas limitações inerentes ao seu desenho. Embora o modelo murino apresente consideráveis semelhanças anatômicas e fisiológicas com a via humana de drenagem do humor aquoso, o papel regulatório exato dos RTMs na homeostase da PIO em humanos ainda carece de comprovação direta.  

Ademais, as técnicas de depleção focadas no receptor Ccr2 podem não ter eliminado a totalidade dos macrófagos derivados de monócitos, exigindo cautela na interpretação da ausência de resposta desse grupo.  

Por fim, faltam dados detalhados para compreender como o processo de envelhecimento natural e as patologias como o glaucoma alteram a viabilidade e o funcionamento desses macrófagos a longo prazo.  

Mensagem prática 

Historicamente, o foco do raciocínio fisiopatológico sobre a resistência ao escoamento concentrou-se majoritariamente na biomecânica das células da malha trabecular e na integridade do canal de Schlemm.  

Esse trabalho traz uma importante mudança de paradigma e coloca em foco o sistema imune (especificamente os macrófagos) como um sistema regulador, ativo, basal e indispensável na dinâmica da pressão intraocular. Conhecer a influência dessas células na modulação da matriz extracelular da malha trabecular e do canal de Schlemm justifica, a nível celular, a razão de algumas intervenções no tratamento de glaucoma, como a trabeculoplastia seletiva a laser (SLT) possuírem mediadores inflamatórios atrelados à sua eficácia.  

Com isso, essa pesquisa abre caminhos para ampliar futuramente o arsenal terapêutico do glaucoma, na medida em que a modulação imunológica direcionada a esses macrófagos específicos pode se tornar uma estratégia primária para restaurar o escoamento trabecular, controlar a PIO e estabilizar, ou mesmo prevenir, o dano glaucomatoso.