SARS-CoV-2 e o sistema nervoso central: como acontece a neuroinvasão viral?

O SARS-CoV-2 leva a uma síndrome clínica, a doença coronavírus 2019 (Covid-19). Suas manifestações pulmonares foram bem descritas, no entanto, há evidências crescentes na literatura de complicações neurológicas.

SARS-CoV-2 e sistema nervoso central

Dois coronavírus humanos semelhantes (CoV), síndrome respiratória do Oriente Médio (MERS-CoV) e síndrome respiratória aguda grave (SARS-CoV-1), também foram associados a doenças neurológicas em casos raros. Isso levanta a questão de saber se o SARS-CoV-2 é neurotrópico e se contribui para as complicações neurológicas pós-infecciosas. Ainda não se sabe até que ponto o SARS-CoV-2 lesa o sistema nervoso central (SNC) ou se os sintomas neurológicos são atribuíveis a mecanismos secundários.

Estudos recentes mostraram que o SARS-CoV-2 (além do SARS-CoV e MERS-CoV) requer o receptor da enzima conversora de angiotensina 2 (ACE2) e a serina protease transmembrana 2 (TMPRSS2) para entrada nas células epiteliais.

Em humanos, a ACE2 é expressa no epitélio das vias aéreas, células renais, intestino delgado, parênquima pulmonar e endotélio vascular e SNC.

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Recentemente, estudos com camundongos, descobriram que ACE2 é expressa em neurônios, astrócitos e oligodendrócitos. Em relação a topografia, altamente concentrada na substância negra, ventrículos, giro temporal médio, córtex cingulado posterior e bulbo olfatório. A sua expressão também foi identificada no córtex motor, membrana e citoplasma de neurônios, células gliais e vias simpáticas no tronco cerebral.

A expressão generalizada de ACE2 no cérebro levanta a preocupação de que o SARS-CoV-2, da mesma forma que o SARS-CoV-1, tem o potencial de infectar neurônios e células gliais em todo o SNC. Mas quais seriam os potenciais mecanismos de neuroinvasão?

Mecanismos potenciais de neuroinvasão

A neuroinvasão viral poderia ser alcançada de forma plausível por várias rotas, incluindo transferência trans-sináptica através de neurônios infectados, entrada pela via olfatória, por quebra da barreira hematoencefálica ou uma combinação de mecanismos.

Há evidências crescentes de que CoV humano e não humano invadem terminais nervosos periféricos, espalham-se retrógradamente ao longo das sinapses nervosas e penetram no SNC. A transferência trans-sináptica de vírus foi demonstrada para vários CoV, incluindo HCoV-OC43, vírus da encefalomielite hemaglutinante 67 (HEV67) e vírus da bronquite aviária.

Por exemplo, o HEV67 entra na cavidade oronasal e infecta a mucosa nasal, o epitélio pulmonar e o intestino delgado de leitões lactentes e ratos. Em seguida, infecta os nervos periféricos e se espalha retrógradamente para o gânglio da raiz dorsal, terminando nos neurônios medulares.

Durante o surto de Covid-19, foi relatada perda isolada do olfato (anosmia) e do paladar (ageusia), com ou sem sintomas respiratórios. A entrada direta ao longo do nervo olfatório é outro mecanismo potencial para a entrada do SARS-CoV-2 no SNC.

Em um modelo de camundongo transgênico que expressa ACE2, camundongos inoculados com SARS-CoV-1 intranasal, mostraram que o vírus invadiu o SNC por via olfativa. Ainda não está claro se o SARS-CoV-2 pode se espalhar para o SNC de forma semelhante. Alguns estudos já identificaram que o epitélio olfatório expressa ACE2 e são vulneráveis ​​à infecção, enquanto neurônios sensoriais olfativos não expressam ACE2, sugerindo que SARS-CoV-2 não pode obter acesso às células nervosas. Esses achados preliminares sugerem que o dano ao epitélio olfatório está na base da anosmia clínica, ao invés de lesão neuronal.

Uma outra possibilidade de invasão, é via barreira hematoencefálica. A própria inflamação sistêmica que caracteriza Covid-19 provavelmente aumenta a permeabilidade da barreira, permitindo assim que células imunológicas infectadas, citocinas e, possivelmente, vírus passem para o SNC.

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Conclusões

Até o momento, o SARS-CoV-2 infectou milhões e afetou bilhões de vidas. A compreensão da doença neurológica em pacientes com Covid-19 está evoluindo, e os médicos devem continuar a monitorar os pacientes.

A detecção precoce de déficits neurológicos pode levar a melhores resultados clínicos e melhores algoritmos de tratamento. As avaliações neurológicas longitudinais dos pacientes após a recuperação serão cruciais para a compreensão da história natural de Covid-19 no SNC e monitoramento de sequelas neurológicas potenciais.

Referências bibliográficas:

• Adeel S.Z. et al. Neuropathogenesis and Neurologic Manifestations of the Coronaviruses in the Age of Coronavirus Disease 2019. A Review. JAMA Neurol. 2020;77(8):1018-1027. doi:10.1001/jamaneurol.2020.2065