Neuropatia diabética: atualizações em fisiopatologia, risco e tratamento

A neuropatia periférica diabética (NPD) é uma das complicações mais prevalentes e incapacitantes do diabetes mellitus, afetando até 50% das pessoas que vivem com a doença. Suas consequências vão muito além do desconforto: perda sensitiva progressiva, disfunção da marcha, úlceras plantares e amputações de membros inferiores integram um espectro clínico grave, frequentemente agravado por dor neuropática crônica de difícil controle. Ansiedade e depressão são companheiras comuns desses pacientes, com impacto direto na qualidade de vida e na adesão ao tratamento.

Os números epidemiológicos são alarmantes. A análise do Global Burden of Disease Study de 2021 identificou a NPD como uma das cinco principais causas neurológicas de carga cumulativa de doença — fatal e não fatal —, com aumento de 92% nos anos de vida ajustados por incapacidade (DALYs) entre 1990 e 2021. Estudos populacionais demonstraram que a presença de NPD está associada ao aumento significativo da mortalidade cardiovascular e por todas as causas (hazard ratio de 1,96 a 2,04 e 1,72, respectivamente).

Apesar dos avanços no entendimento da doença, nenhum tratamento modificador de curso está disponível além do controle dos fatores de risco metabólicos — e mesmo esse controle tem eficácia limitada, especialmente no diabetes tipo 2. É nesse contexto que esta revisão de estado da arte, publicada no BMJ em 2026, se torna uma referência obrigatória para neurologistas e demais especialistas que acompanham pacientes com diabetes.

Revisão de estado da arte do BMJ: o que foi analisado e como

Trata-se de uma revisão narrativa de estado da arte (State of the Art Review), comissionada e publicada pelo BMJ em 2026, elaborada por pesquisadores das Universidades do Colorado e de Michigan (EUA). A busca bibliográfica foi realizada no PubMed, cobrindo o período de janeiro de 2001 a março de 2025, com termos relacionados a epidemiologia, fisiopatologia, diagnóstico, tratamento, biomarcadores e determinantes sociais da NPD.

Foram priorizados estudos com maior nível de evidência — revisões sistemáticas, metanálises, grandes estudos observacionais longitudinais e declarações de consenso —, além de publicações históricas relevantes fora do intervalo de busca. Estudos sem resumo em inglês ou espanhol, relatos de caso e séries de casos foram excluídos.

A revisão abrange cinco grandes domínios: epidemiologia e fatores de risco (incluindo determinantes sociais de saúde), fisiopatologia celular e molecular, genética, diagnóstico e tratamento — com ênfase em avanços recentes e lacunas de pesquisa a serem preenchidas.

Obesidade, triglicerídeos e isolamento social: os novos protagonistas do risco de neuropatia periférica diabética (NPD)

Fatores de risco: a hiperglicemia não está sozinha

A duração e a gravidade da hiperglicemia continuam sendo os principais fatores de risco para neuropatia periférica diabética (NPD), mas a revisão consolida evidências robustas de que outros componentes da síndrome metabólica têm papel independente e relevante.

A obesidade emerge como o segundo maior fator de risco metabólico. Um estudo do UK Biobank com 29.762 pessoas com diabetes tipo 2 demonstrou que maior IMC (HR 1,27; IC95% 1,20–1,34) e maior circunferência abdominal (HR 1,38; IC95% 1,30–1,45) foram associados de forma independente ao desenvolvimento de NPD. Resultados semelhantes foram observados em estudos com adolescentes e jovens adultos.

A dislipidemia, especialmente a hipertrigliceridemia, também se destacou. Uma metanálise de 39 estudos com 32.668 pacientes sugeriu associação entre perfil lipídico aterogênico e NPD, com maior risco associado a triglicerídeos elevados (OR 1,36; IC95% 1,20– 1,54) e menor risco relativo em indivíduos com HDL mais alto (OR 0,85; IC95% 0,75–0,96).

Dados de um estudo dinamarquês com 61.853 pacientes com DM2 confirmaram que triglicerídeos elevados aumentam o risco de NPD (HR 1,28; IC95% 1,13–1,45), independentemente do controle glicêmico.

Os determinantes sociais de saúde também aparecem como moduladores importantes. Estudos em Escócia, Inglaterra e Romênia associaram baixa renda, menor escolaridade e maior privação socioeconômica à maior prevalência e gravidade da NPD. Um estudo do UK Biobank com 24.297 participantes identificou que o isolamento social entre pacientes com DM2 aumentou a incidência de NPD, possivelmente mediado por elevação de marcadores inflamatórios sistêmicos como a proteína C-reativa.

Fisiopatologia: o protagonismo das células de Schwann

Um dos avanços mais significativos da última década foi a compreensão de que a NPD não é apenas uma doença do axônio, mas uma doença das interações axoglia — especialmente entre os axônios e as células de Schwann.

Em condições normais, as células de Schwann convertem glicose em lactato, que é transportado via carreadores de monocarboxilato (MCT1) para dentro dos axônios, onde é convertido em piruvato para gerar ATP. Sob estresse metabólico — como hiperglicemia e dislipidemia —, essa função é comprometida: as células de Schwann desenvolvem resistência à insulina e estado pró-inflamatório, reduzem a produção de lactato e passam a liberar vesículas extracelulares patológicas contendo microRNAs (como miR-28 e miR-130a) que suprimem o crescimento axonal e aceleram a degeneração nervosa.

A hiperglicemia perpetua esse dano por meio de vias já bem estabelecidas — ativação da via do poliol, acúmulo de produtos de glicação avançada (AGEs), estresse oxidativo mitocondrial e ativação da via hexosamínica. A dislipidemia contribui de forma adicional: o acúmulo de triglicerídeos nos nervos periféricos, a presença de oxiesteróis e LDL oxidado induzem disfunção mitocondrial, ativação de cascatas pró-inflamatórias e comprometimento da condução nervosa. 

Tratamento modificador de curso

O controle glicêmico intensivo reduz significativamente o risco de NPD no diabetes tipo 1 (diferença de risco anualizada de −1,84; IC95% −2,56 a −1,11), mas seu efeito no diabetes tipo 2 é modesto e não alcança significância estatística na maioria dos estudos (diferença de risco anualizada de −0,58; IC95% −1,17 a 0,01).

Intervenções sobre o peso corporal mostraram resultados promissores: um grande ensaio clínico randomizado (n=5.145, seguimento de 9 a 11 anos) demonstrou que a perda de peso associada a exercício físico reduziu de forma significativa os escores de neuropatia (escore médio MNSI: 2,21 no grupo intervenção vs. 2,35 no grupo controle; p<0,001). Estudos observacionais de cirurgia bariátrica também mostraram melhora na densidade de fibras nervosas intraepidérmicas, embora ensaios randomizados ainda sejam necessários.

Tratamento da dor neuropática

Para a dor neuropática, o algoritmo atualizado da American Academy of Neurology (2022) recomenda quatro classes de medicamentos de primeira linha com eficácia semelhante entre si (diferenças médias padronizadas: 0,44–0,95): antidepressivos tricíclicos (ADTs), inibidores de recaptação de serotonina e noradrenalina (SNRIs), gabapentinoides e bloqueadores de canais de sódio (esses possuem evidência mais incerta que os demais, muitos guidelines não consideram no mesmo patamar que os outros). O estudo OPTION-DM demonstrou que amitriptilina, duloxetina e pregabalina têm eficácia equivalente em monoterapia, e que a combinação de fármacos de classes diferentes oferece benefício adicional sobre a monoterapia (redução média de 1,0 ponto vs. 0,2 no escore numérico de dor; escala 0-10).

Opções tópicas — creme de capsaicina 0,075% e patch de lidocaína 4% — são alternativas válidas, com perfil de segurança favorável. A terapia cognitivo-comportamental (TCC) é a abordagem não farmacológica com maior evidência, sendo a única com efeito estatisticamente significativo em metanálise.

Opioides devem ser evitados no manejo crônico da NPD, dado o risco de dependência, overdose, fraturas e aumento de mortalidade. Isso inclui tramadol e tapentadol, que, apesar de possuírem mecanismo misto, compartilham os mesmos riscos da classe.

Novos agentes para diabetes e neuropatia periférica diabética (NPD)

Os novos fármacos para diabetes — agonistas do GLP-1, inibidores de SGLT2 e inibidores de DPP-4 — ainda não têm evidência robusta de benefício específico sobre a NPD. Os ensaios clínicos disponíveis são pequenos, com resultados mistos, e estudos de maior porte com desfechos específicos para neuropatia são urgentemente necessários.

Diagnóstico e biomarcadores: ainda há distância entre pesquisa e prática

Na prática clínica, o diagnóstico da neuropatia periférica diabética (NPD) continua baseado na combinação entre história, exame neurológico e avaliação sensitiva distal, com atenção à perda de fibras finas e grossas. Estudos de condução nervosa seguem úteis para documentar neuropatia de fibras grossas e excluir diagnósticos diferenciais, mas podem ser pouco sensíveis para envolvimento precoce de fibras finas.

Biomarcadores como densidade de fibras nervosas intraepidérmicas em biópsia de pele e microscopia confocal de córnea são promissores em pesquisa, mas ainda precisam de validação mais robusta como marcadores responsivos de tratamento. Escalas como MNSI, TCNS/mTCNS e UENS ajudam a padronizar avaliação clínica e desfechos em estudos.

O que muda na sua prática clínica com esses dados

Esta revisão reforça uma mudança de paradigma fundamental: tratar apenas a glicemia não é suficiente para prevenir ou tratar a neuropatia periférica diabética, especialmente no diabetes tipo 2. O manejo eficaz exige uma abordagem verdadeiramente multifatorial — com atenção ao peso corporal, perfil lipídico (em especial triglicerídeos), pressão arterial e estilo de vida.

Para o neurologista e o clínico brasileiro, alguns pontos merecem destaque direto na prática:

1. Rastreie ativamente e precocemente a neuropatia diabética. A ADA recomenda rastreio ao diagnóstico no DM2 e cinco anos após o diagnóstico no DM1, com repetição anual. Isso inclui teste de fibras finas (picada ou temperatura) e grossas (vibração com diapasão de 128 Hz). O monofilamento de 10g avalia risco de úlcera, mas não detecta NPD precoce.
2. Amplie o olhar para além da glicemia. Obesidade e dislipidemia são alvos terapêuticos independentes na NPD. Intervenções de perda de peso — sejam comportamentais, farmacológicas ou cirúrgicas — têm potencial neuroprotetor real.
3. Seja criterioso na escolha do analgésico. Na dor neuropática, ADTs (como amitriptilina e nortriptilina), duloxetina e gabapentinoides são equivalentes. A escolha deve considerar comorbidades, custo e tolerabilidade — e todas têm genéricos disponíveis no Brasil. Combine classes quando a monoterapia for insuficiente.
4. Evite opioides. O risco supera o benefício no cenário crônico. Tramadol e tapentadol não são exceções.
5. Considere os determinantes sociais. Pacientes com menor renda, menor escolaridade e isolamento social têm maior risco de NPD mais grave e pior evolução. Isso deve influenciar a intensidade do acompanhamento e as estratégias de educação em saúde.

Por fim, a revisão aponta para um horizonte terapêutico promissor, com alvos emergentes nas células de Schwann, na resistência à insulina neural e nos novos agentes antidiabéticos — mas que ainda aguardam validação clínica em ensaios robustos.

Este artigo foi elaborado com auxílio de IA e revisado pela equipe médica do Portal Afya.