Inebilizumabe: Novas evidências de eficácia no tratamento da miastenia gravis 

A miastenia gravis (MG) generalizada é uma doença autoimune, resultante de uma disfunção na transmissão neuromuscular mediada por autoanticorpos, caracterizada por fraqueza muscular de caráter flutuante. Os autoanticorpos envolvidos nessa condição são produzidos por células B autorreativas (como plasmablastos e plasmócitos) que atacam os receptores de acetilcolina (AChR) ou a quinase específica do músculo (MuSK). Na MG, cerca de 80% dos pacientes com a forma generalizada apresentam anticorpos anti-AChR, enquanto 7 a 10% têm anticorpos anti-MuSK. Apesar de sintomas clínicos semelhantes, os mecanismos imunopatológicos são diferentes entre os subtipos. Enquanto os plasmócitos de vida longa (CD19⁺, geralmente CD20⁻) são a principal fonte dos anticorpos anti-AChR, os plasmablastos de vida curta (CD19⁺, CD20⁺), por sua vez, são considerados a principal fonte no caso do anti-MuSK. 

Dado o papel central das células B na patogênese da miastenia gravis, a depleção dessas células é uma estratégia terapêutica racional. Terapias com alvo em CD19 aparentemente se mostram alvo potencialmente mais amplo e eficaz para miastenia gravis Anti-AchR e Anti-Musk, considerando sua presença em estágios iniciais do desenvolvimento das células B e a permanência de sua expressão em plasmablastos e em alguns plasmócitos. 

O inebilizumabe é anticorpo monoclonal que atua promovendo a depleção de células B CD19+, representando, portanto, uma abordagem terapêutica promissora para pacientes portadores de miastenia gravis com anticorpos anti-AChR e anti-MuSK. Nesse ano, a revista New England Journal of Medicine publica o ensaio clínico MINT que investiga a eficácia e a segurança dessa droga como terapia para essa condição.  

Métodos 

Trata-se de estudo de fase 3, duplo-cego, randomizado, controlado por placebo, na qual foram incluídos pacientes com miastenia gravis forma generalizada. 

Para inclusão no estudo, os participantes deveriam ter pelo menos 18 anos de idade, com diagnóstico de miastenia gravis generalizada com classificação clínica da MGFA (Myasthenia Gravis Foundation of America) entre II-IV, com positividade para anticorpos antiAChR ou anti-MuSK e com escore MG-ADL (Myasthenia Gravis Activities of Daily Living) entre 6-10 (sendo pelo menos 50% da pontuação atribuída a itens não oculares) ou ≥11 e com escore QMG (Quantitative Myasthenia Gravis) ≥ 11. 

Os participantes foram alocados aleatoriamente, na taxa 1:1, para receber inebilizumabe intravenoso (300 mg nos dias 1 e 15; e uma dose adicional no dia 183 para aqueles com anticorpos anti-AChR) ou placebo correspondente. O follow-up foi de 52 semanas para os pacientes anti-AChR positivos e de 26 semanas para os anti-MuSK positivos. A terapia com glicocorticoides foi progressivamente reduzida a partir da 4ª semana, com meta de atingir 5 mg/dia até a 24ª semana. 

O desfecho primário estudado foi a mudança, após 26 semanas, na pontuação da escala MG-ADL (que varia de 0 a 24, cujo escores mais alto implica maior gravidade). Entre os desfechos secundários estudados, destaca-se a variação na escala QMG (que varia de 0 a 39).  

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Resultados 

Entre agosto/2020 e maio/2024, um total de 238 participantes foram inscritos: 190 eram participantes com anticorpo Anti-AChR e 48 eram anticorpo Anti-Musk. Os 238 participantes foram randomizados de forma aleatória, sendo 119 designados ao grupo intervenção (inebilizumabe) e os outros 119 ao grupo placebo. 

A amostra apresentou idade média de 47,5 anos, sendo 61% mulheres, 53% eram da raça branca, com escore médio de MG-ADL de 9,1 e escore QMG de 17, sendo 14% com histórico de timoma e 26% com histórico de timectomia. 

Na avaliação de desfecho primário, na 26ª semana, os participantes tratados com inebilizumabe apresentaram melhora significativamente maior na escala MG-ADL em comparação ao placebo (variação média ajustada de −4,2 vs. −2,2; diferença ajustada de −1,9; IC 95%, −2,9 a −1,0; valor p < 0,001). Resultados semelhantes foram observados na escala QMG (variação média ajustada de −4,8 vs. −2,3; diferença ajustada de −2,5; IC 95%, −3,8 a −1,2; valor p < 0,001).  

Quanto a avaliação de desfechos exploratórios, os participantes com anticorpo Anti-AChR que foram tratados com inebilizumabe possuíram melhorias desde o início em pontuações das escalas MG-ADL e QMG (mudança média de mínimos quadrados, -4,7 [IC 95%, −5,5 a 3,9] e −5,8 [IC 95%, −6,9 a 4,6], respectivamente) na 52ª semana. 

Quanto aos desfechos de segurança, os eventos adversos mais comuns relacionados ao inebilizumabe incluíram cefaleia, tosse, nasofaringite, reações à infusão e infecção urinária. Não foi observado aumento na incidência de eventos adversos graves.  

Comentários 

O estudo MINT fornece evidências de eficácia e segurança do inebilizumabe como terapia para tratamento de adultos com miastenia gravis forma generalizada.  

Além do ensaio clínico ter apresentado desfecho primário positivo, em que, para ambas as amostras com MG Anti-AchR e Anti-MusK, foi observada uma diferença média de −1,9 pontos no escore MG-ADL e −2,5 pontos no escore QMG do grupo intervenção em comparação ao placebo, após 26 semanas de follow-up.  

Considerando o subgrupo da intervenção com Anti-AchR, esses resultados permaneceram sustentados até a 52ª semana, na qual foi observada uma diferença de −2,8 pontos no MG-ADL e −4,3 pontos no QMG em comparação ao placebo. Nessa circunstância, inclusive, chama a atenção o resultado ultrapassar o limiar considerado como benefício clinicamente significativo que é definido como 2 pontos para MG-ADL e 3 pontos para QMG. 

O perfil de segurança do inebilizumabe no estudo MINT foi comparável ao do grupo placebo em termos de eventos adversos relacionados ao tratamento, embora eventos adversos específicos tenham sido associados ao inebilizumabe. Os eventos adversos mais frequentemente relatados entre os participantes foram: infecção por covid-19 (grande parte do estudo foi conduzido durante a pandemia do SARS-CoV-2), nasofaringite, infecção do trato urinário, reação infusional, cefaleia e tosse. Inclusive, esses achados complementam o perfil de segurança observado em estudos do inebilizumabe para outras doenças como neuromielite óptica, na qual essa droga já é aprovada. 

Um ponto forte do estudo MINT foi sua amostra ampla e diversificada, com boa representação da população geral com miastenia grave generalizada. Por outro lado, a principal limitação foi a duração relativamente curta do estudo, em que os autores justificam avaliar o desfecho primário na 26ª semana para manter consistência com outros estudos da área e para facilitar o recrutamento (considerando a baixa prevalência de pacientes com anticorpos anti-MuSK).  

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Mensagem prática 

Em pacientes com miastenia gravis generalizada soropositiva para anticorpos anti-AChR ou anti-MuSK, o inebilizumabe demonstrou eficácia clínica, com melhora funcional e redução da gravidade da doença, além de apresentar perfil de segurança aceitável.