Donepezila para Doença de Alzheimer: principais evidências no tratamento 

A doença de Alzheimer (DA) é a principal causa de demência neurodegenerativa no mundo, respondendo por 60% a 80% dos casos. Trata-se de uma condição progressiva e incurável, que provoca declínio cognitivo e alterações comportamentais capazes de comprometer de forma crescente a autonomia e a independência funcional do indivíduo. Como resultado, a DA impõe elevada carga assistencial, emocional e econômica às famílias e à sociedade. O manejo terapêutico da DA envolve intervenções não farmacológicas e farmacológicas, ajustadas conforme o estágio clínico da doença. Entre as opções medicamentosas, destacam-se os inibidores da colinesterase, como a donepezila, amplamente utilizados no tratamento sintomático da DA.  

Terapias vigentes na doença de Alzheimer 

A terapêutica medicamentosa da doença de Alzheimer (DA) pode ser dividida em dois grandes grupos: terapias sintomáticas, direcionadas à melhora cognitiva e comportamental, e terapias modificadoras de doença, que atuam nos processos fisiopatológicos da doença, apresentando potencial para modificar seu curso naturalmente progressivo. 

Terapias sintomáticas 

Um dos principais pilares das terapias sintomáticas são os chamados “cognitive enhancers”, medicamentos que estimulam a cognição do indivíduo com DA, podendo apresentar boa repercussão em características clínicas da doença, seja do ponto de vista cognitivo, comportamental ou funcional. No Brasil, essas terapias estão aprovadas pela ANVISA e disponíveis no SUS contemplando as seguintes classes:  

• Inibidores da colinesterase (IChE): donepezila, rivastigmina e galantamina; 
• Antagonista do receptor NMDA: memantina. 

Terapias modificadoras de doença 

As terapias antiamiloides representam o principal eixo das terapias modificadoras de doença na prática clínica e foram recentemente aprovadas por agências regulatórias no mundo. No Brasil, a ANVISA aprovou, neste ano, o uso da medicação donanemabe para estágios iniciais, como comprometimento cognitivo leve devido à DA e demência estágio leve por DA.  

É importante ressaltar que essa classe terapêutica não se aplica a todos os pacientes portadores dessa condição.  

Evidências sobre os inibidores da colinesterase 

Os inibidores da colinesterase (IChE) aumentam a disponibilidade de acetilcolina na fenda sináptica ao inibir sua degradação. Esse mecanismo visa compensar o déficit colinérgico decorrente da perda neuronal no núcleo basal de Meynert, evento-chave na fisiopatologia da doença de Alzheimer. 

Benefícios clínicos e eficácia comparada 

Ensaios clínicos demonstram que donepezila, rivastigmina e galantamina proporcionam benefícios clínicos modestos, porém consistentes nos sintomas cognitivos, comportamentais e funcionais.  

O uso dessa classe é recomendado para estágios leve, moderado e avançado da doença de Alzheimer. 

Até o momento, não há evidência de superioridade clínica entre entre os três IChE. A escolha costuma considerar perfil de efeitos colaterais, comorbidades, preferências do paciente e vias de administração (ex.: rivastigmina transdérmica). 

Tolerabilidade e efeitos adversos 

Os principais eventos adversos da classe incluem:  

• Náuseas 
• Vômitos 
• Diarreia 
• Insônia 

Em geral, a titulação lenta das doses é a principal estratégia para reduzir esses sintomas. Entretanto, parte dos pacientes permanece intolerante, sendo necessário trocar para outro IChE, o que frequentemente resulta em melhor resposta clínica ou maior tolerabilidade. 

Contraindicações e cuidados de inibidores da colinesterase

Um outro ponto importante é que os IChE devem ser evitados em pacientes com: 

• bradicardia significativa 
• bloqueios atrioventriculares acima do primeiro grau 
• arritmias cardíacas relevantes

Como é a prescrição e titulação de Donepezila 

Como já mencionado, não existe evidência robusta de superioridade clínica consistente entre donepezila, galantamina e rivastigmina no tratamento sintomático da doença de Alzheimer. Isso é reforçado por metanálises e diretrizes internacionais, que colocam os três como equivalentes em eficácia global para sintomas cognitivos, funcionais e comportamentais. 

Posologia e titulação padrão 

Na prática clínica, há diferenças sutis entre tais medicamentos que podem orientar a escolha dependendo do perfil do paciente. A donepezila tem algumas vantagens potenciais considerando sua posologia mais cômoda, visto que a administração da medicação é 1 vez ao dia, geralmente à noite.  

Além disso, o intervalo entre o início do tratamento até atingir a dose terapêutica é menor quando comparado à prescrição dos outros medicamentos, visto que a donepezila é iniciada na dose de 5 mg/dia e, após 4 semanas, é aumentada para sua dose terapêutica de 10 mg/dia. 

Doses elevadas e evidências (23 mg) 

Estudos avaliando doses mais altas de donepezila, como 23 mg/dia, aprovada pelo US Food and Drugs Administration (FDA), menciona que há uma crítica na prescrição dessa dose feita por alguns especialistas.  

O benefício clínico dessa dose não atingiu todos os desfechos primários propostos em estudos, e apresentou uma taxa de eventos adversos, como intolerância gastrointestinal, três vezes maior que o grupo em uso de 10 mg/dia. 

Comparação com galantamina e rivastigmina 

Por outro lado, há vantagens na prescrição de galantamina e rivastigmina que merecem ser brevemente pontuadas.  

• Galantamina: possui ação adicional no receptor nicotínico (agonista alostérico), com um possível benefício teórico em atenção e memória recente.  
• Rivastigmina: apresenta formulação transdérmica (em adesivo) que pode ser uma excelente opção em pacientes com intolerância gastrointestinal e disfagia.

Mensagens Práticas: Donepezila para Doença de Alzheimer 

• Os inibidores da colinesterase (donepezila, galantamina, rivastigmina) oferecem benefício sintomático modesto, porém consistente, na doença de Alzheimer. 
• Não há superioridade comprovada entre eles: a escolha depende de tolerabilidade, comorbidades e preferências. 
• Donepezila é prática (1x/dia) e tem titulação rápida; rivastigmina transdérmica é útil em intolerância gastrointestinal; galantamina tem ação extra em receptor nicotínico. 
• Esses medicamentos não alteram a progressão da doença, mas podem estabilizar sintomas. 
• Terapias modificadoras como donanemabe são reservadas a estágios iniciais e a perfis específicos.