CLIPPERS: cada vez mais reconhecida dentro do espectro de distúrbios inflamatórios do sistema nervoso central

A inflamação linfocítica crônica com realce perivascular pontino responsivo a esteroides (CLIPPERS) é uma doença inflamatória do sistema nervoso central (SNC) definida em 2010 por Pittock e colaboradores. Eles descreveram 8 pacientes com características clínicas, radiológicas e patológicas comuns de envolvimento do tronco encefálico que respondiam e eram dependentes de corticoterapia.

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E quais características são essas?

1. Clínicas:

• Ataxia progressiva subaguda e diplopia;
• Características clínicas referentes à acometimento de tronco cerebral.

2. Radiológicas:

• A característica marcante na ressonância magnética (RM) é a de múltiplos realces de gadolínio pontilhado, salpicando a ponte com ou sem propagação para os pedúnculos cerebelares e o cerebelo (vide imagem abaixo).

3. Patológicas:

• Infiltrado linfo-histocítico perivascular da substância branca com ou sem extensão parenquimatosa;
• O infiltrado contém predomínio de linfócitos CD3 e CD4.

Imagem por ressonância magnética (RM) do cérebro de um paciente com CLIPPERS. Imagens ponderadas em T1 pós-contraste. (a) A RM inicial mostra focos de realce com gadolínio com padrão pontilhado predominantemente na ponte, pedúnculos e mesencéfalo. (b) Progressão das lesões 6 semanas após. (c) RM 5meses após com glicocorticoides e metotrexato, redução acentuada. (Dudesek A, Rimmele F, Tesar S et-al. Clin. Exp. Immunol. 2014;175 (3): 385-96)

Pittock e col. sugeriram que o diagnóstico CLIPPERS poderia ser feito sem biópsia cerebral se as características clínicas e de imagem por RM da doença estivessem presentes e se diagnósticos alternativos fossem excluídos.

Os diagnósticos diferenciais relevantes de CLIPPERS incluem neurossarcoidose, doença de neuro-Behçet, síndrome de Sjögren, esclerose múltipla, encefalomielite disseminada aguda, neuromielite óptica, encefalite do tronco cerebral de Bickerstaff, histiocitose, linfoma do SNC, glioma, distúrbios paraneoplásicos, entre outras.

Alguns sinais de alarme são importantes, e os médicos devem reconhecê-los para evitar diagnósticos incorretos de CLIPPERS:

• Nenhuma resposta ao tratamento com glicocorticoide no início ou durante o acompanhamento. A falha da terapia parece ser um indicador muito forte para um diagnóstico alternativo e levanta a possibilidade de um tumor ou degeneração neuronal.
• Achados clínicos incomuns, como febre, sintomas B marcados, manifestações de órgãos extracerebrais (como artrite, uveíte, síndrome sicca, linfadenopatia, etc.) e meningismo devem aumentar o estado de alerta. Por outro lado, alguns achados, como disartria e ataxia, são tão comuns no CLIPPERS que suas ausências devem ser consideradas um indício de que o distúrbio pode ter outro diagnóstico.
• Achados de ressonância magnética: embora possam ser sutis, as anormalidades do tronco cerebral são tão comuns no CLIPPERS que vale a pena notar suas ausências, lesões pontinas com necrose podem apontar para um linfoma primário do sistema nervoso central e efeitos de massa marcados para tumores do SNC em geral.
• Achados no LCR: pleocitose acentuada (> 100/microL) ou células malignas devem levar a uma reavaliação do diagnóstico.

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O tratamento inicial de escolha parece ser um curso relativamente curto de metilprednisolona intravenosa em altas doses, seguido por corticoide oral. As tentativas de retirar ou reduzir o glicocorticoide abaixo de um determinado limite inferior de dose, geralmente provocam a recorrência da inflamação, acompanhada por uma recaída dos sintomas clínicos, bem como dos sinais de atividade de RM.

O alto risco de recidiva durante a redução do corticoide e a cronicidade do distúrbio explica a razão para estabelecer uma terapia imunossupressora de manutenção, geralmente consistindo em um corticoide oral combinado com um imunossupressor. Essa terapia de longo prazo com agentes imunossupressores parece ser necessária para manter a remissão.

Referências bibliográficas:

• Dudesek A, Rimmele F, Tesar S et-al. CLIPPERS: chronic lymphocytic inflammation with pontine perivascular enhancement responsive to steroids. Review of an increasingly recognized entity within the spectrum of inflammatory central nervous system disorders. Clin. Exp. Immunol. 2014;175 (3): 385-96. doi: 10.1111/cei.12204
• Pittock SJ, Debruyne J, Krecke KN et-al. Chronic lymphocytic inflammation with pontine perivascular enhancement responsive to steroids (CLIPPERS). Brain. 2010;133 (9): 2626-34. doi: 10.1093/brain/awq164