Avanços na esclerose múltipla: atualizações terapêuticas e desafios futuros

A esclerose múltipla é uma doença autoimune crônica do sistema nervoso central, caracterizada pela combinação de inflamação, desmielinização e lesão neuroaxonal. Nas últimas décadas, o desenvolvimento de terapias modificadoras de doença com alta eficácia transformou o prognóstico das formas recorrentes, permitindo controle quase completo dos surtos e da formação de novas lesões inflamatórias em muitos pacientes.

Essa evolução terapêutica também tornou mais evidente uma limitação importante: mesmo na ausência de surtos e de novas lesões na ressonância magnética, alguns pacientes continuam apresentando piora neurológica lenta. A chamada progressão independente da atividade de surtos, ou PIRA, indica que os mecanismos responsáveis pela incapacidade não estão restritos aos episódios inflamatórios focais.

Em revisão publicada no New England Journal of Medicine, Stephen Hauser sintetiza os avanços na compreensão da etiologia, imunopatogênese, evolução clínica e tratamento da esclerose múltipla, destacando a progressão insidiosa e a neurodegeneração como as principais necessidades ainda não atendidas.

Objetivo

O artigo teve como objetivo revisar os principais avanços relacionados à esclerose múltipla, incluindo fatores genéticos e ambientais, participação do vírus Epstein-Barr, mecanismos imunológicos, biomarcadores diagnósticos, mudança na compreensão da história natural, uso precoce de terapias de alta eficácia e perspectivas para o tratamento das formas progressivas.

Metodologia

Trata-se de uma revisão narrativa baseada em estudos epidemiológicos, genéticos, neuropatológicos, imunológicos e clínicos selecionados pelo autor.

O artigo não descreve estratégia sistemática de busca, critérios formais de inclusão ou análise quantitativa das evidências. Seu propósito é oferecer uma interpretação integrada dos principais avanços da área, com ênfase nos aspectos capazes de modificar a prática clínica.

Uma doença autoimune com fatores genéticos e ambientais

A predisposição à esclerose múltipla é poligênica. Mais de 230 variantes associadas ao risco já foram identificadas, embora a maioria apresente efeito individual pequeno. A associação genética mais expressiva está localizada no complexo principal de histocompatibilidade, especialmente no alelo HLA-DRB1*15:01.

As variantes de risco concentram-se predominantemente em vias relacionadas à ativação e à regulação do sistema imunológico. Por esse motivo, o perfil genético da esclerose múltipla se aproxima mais daquele observado em outras doenças autoimunes do que do encontrado nas doenças neurodegenerativas primárias.

Apesar de sua relevância fisiopatológica, esses marcadores apresentam baixa especificidade e sensibilidade, não possuindo aplicação rotineira no diagnóstico ou na seleção do tratamento individual.

Entre os fatores ambientais, a infecção pelo vírus Epstein-Barr ocupa posição central. A esclerose múltipla é rara em indivíduos que nunca foram expostos ao vírus, enquanto a ocorrência de mononucleose infecciosa e títulos elevados de anticorpos contra proteínas virais se associam a maior risco futuro.

Após a infecção inicial, o Epstein-Barr permanece de forma latente principalmente nos linfócitos B de memória. Essa característica pode contribuir para a persistência de células autorreativas, apresentação de antígenos aos linfócitos T e produção de anticorpos com reatividade cruzada entre proteínas virais e componentes do sistema nervoso central.

Outros fatores relacionados ao risco incluem tabagismo, obesidade, deficiência de vitamina D e alterações do microbioma intestinal, embora sua contribuição seja menor e provavelmente dependa da interação com a predisposição genética.

O papel central dos linfócitos B

O sucesso clínico dos tratamentos anti-CD20 consolidou a participação central dos linfócitos B na imunopatogênese. Essas células não atuam somente por meio da produção de anticorpos. Também funcionam como apresentadoras de antígenos, ativam linfócitos T, produzem citocinas pró-inflamatórias e participam da formação de agregados linfoides nas meninges.

Populações clonais de células B no sistema nervoso central dão origem à produção intratecal de imunoglobulinas e às bandas oligoclonais encontradas no líquido cefalorraquidiano. Além disso, folículos linfoides ectópicos ricos em células B podem se formar nos sulcos corticais profundos, associando-se à desmielinização do córtex subjacente e a uma evolução clínica mais agressiva.

Os linfócitos T também permanecem relevantes. Células CD8 citotóxicas são encontradas nas bordas das lesões e podem contribuir diretamente para a lesão de oligodendrócitos, axônios e neurônios. Existe ainda intensa interação entre linfócitos B e T, com amplificação recíproca da resposta autoimune.

Nas fases progressivas, a micróglia ativada e os astrócitos adquirem papel crescente. A liberação de citocinas, complemento, radicais livres e outros mediadores tóxicos contribui para lesão sináptica, disfunção oligodendroglial e degeneração axonal.

Lesões agudas, placas cronicamente ativas e neurodegeneração

Os surtos são provocados principalmente por lesões inflamatórias focais agudas. Nessas lesões, ocorre ruptura da barreira hematoencefálica, infiltração de linfócitos e monócitos, ativação microglial, desmielinização e dano axonal.

Embora algumas lesões produzam déficits neurológicos reconhecíveis, a maioria das novas lesões inflamatórias pode ser assintomática. Dessa forma, o número de surtos clínicos representa apenas uma fração da atividade biológica da doença.

Após a fase aguda, algumas placas tornam-se inativas e formam cicatrizes glióticas bem delimitadas. Outras permanecem cronicamente ativas e podem aumentar lentamente ao longo do tempo. Nessas lesões, a borda é composta por micróglia ativada e macrófagos contendo ferro, enquanto a barreira hematoencefálica se encontra relativamente preservada.

Na ressonância magnética, algumas dessas placas podem ser identificadas como lesões com halo paramagnético. Elas se associam a maior lesão axonal, maior gravidade clínica e atividade patológica persistente, mesmo sem captação de gadolínio.

O artigo também destaca a presença precoce de desmielinização cortical, perda neuronal e lesão sináptica. Isso reforça que a neurodegeneração não deve ser compreendida apenas como uma consequência tardia da inflamação acumulada.

Progressão silenciosa: mudança no modelo da doença

O modelo tradicional dividia a esclerose múltipla em uma fase inicialmente inflamatória, marcada por surtos, seguida anos depois por uma fase predominantemente neurodegenerativa. Durante a etapa remitente-recorrente, acreditava-se que a incapacidade resultava principalmente da recuperação incompleta após os episódios agudos.

O modelo contemporâneo propõe que inflamação e neurodegeneração coexistem desde as fases iniciais. A figura apresentada no artigo contrasta essas duas concepções: enquanto o modelo tradicional associa o aumento progressivo da incapacidade à sucessão de surtos, o modelo atual demonstra uma trajetória contínua de progressão independente de recaídas, inclusive durante a fase considerada recorrente.

A PIRA corresponde à piora confirmada da incapacidade que ocorre fora de uma janela temporal relacionada a surtos. Na prática, pode se manifestar por redução progressiva da velocidade de marcha, piora do equilíbrio, perda de destreza manual, deterioração cognitiva ou aumento de limitações funcionais, sem um novo evento neurológico claramente delimitado.

Esse fenômeno pode permanecer subestimado quando o acompanhamento se baseia apenas na contagem de surtos, na presença de novas lesões ou na pontuação global da Expanded Disability Status Scale (EDSS). A EDSS apresenta forte peso sobre a marcha e pode ser pouco sensível para alterações precoces da função dos membros superiores, cognição e fadiga.

Por esse motivo, o seguimento deve incorporar medidas longitudinais de marcha, equilíbrio, destreza manual, cognição e funcionalidade. Testes como caminhada cronometrada, avaliação dos nove pinos, testes cognitivos breves e escalas relatadas pelo paciente podem ajudar a identificar uma piora que não seria percebida apenas pelo exame neurológico convencional.

O reconhecimento da PIRA também modifica a interpretação do conceito de NEDA. A ausência de surtos, de novas lesões e de progressão detectada por escalas convencionais indica excelente controle inflamatório, mas não garante que todos os mecanismos de neurodegeneração ou de inflamação compartimentalizada tenham sido interrompidos.

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Diagnóstico: papel dos biomarcadores emergentes

O diagnóstico permanece fundamentado na demonstração de disseminação das lesões no tempo e no espaço, em um contexto clínico compatível e após exclusão de diagnósticos alternativos.

As lesões típicas podem envolver regiões periventriculares, corticais ou justacorticais, infratentoriais, corpo caloso e medula espinhal. A presença de dedos de Dawson, lesões com orientação perivenular e segmentos medulares curtos aumenta a compatibilidade com esclerose múltipla.

Alguns biomarcadores de imagem podem ampliar a especificidade:

• Sinal da veia central: demonstra uma pequena veia atravessando o centro da lesão desmielinizante e pode auxiliar na diferenciação entre esclerose múltipla e outras causas de lesões da substância branca.
• Lesões com halo paramagnético: representam um possível correlato de placas cronicamente ativas e se associam a maior destruição tecidual e pior evolução.

Esses achados devem ser interpretados como elementos complementares e não substituem a correlação entre história clínica, exame neurológico e distribuição típica das lesões.

No líquido cefalorraquidiano, bandas oligoclonais e cadeias leves livres kappa indicam síntese intratecal de imunoglobulinas. As cadeias kappa surgem como biomarcador quantitativo potencialmente útil, embora sua incorporação à prática dependa de padronização laboratorial e do contexto diagnóstico.

A cadeia leve dos neurofilamentos reflete lesão neuroaxonal, enquanto a proteína ácida fibrilar glial, ou GFAP, se relaciona à lesão e ativação astrocitária. Apesar de promissores para avaliação prognóstica e monitoramento, esses marcadores ainda apresentam aplicação limitada na tomada de decisão individual.

Tratamento dos surtos

Surtos com repercussão funcional podem ser tratados com glicocorticoides em altas doses durante três a cinco dias. O principal objetivo é acelerar a recuperação, já que o efeito sobre a incapacidade em longo prazo é mais limitado. Nos surtos graves, particularmente quando há resposta insatisfatória aos corticoides, deve-se considerar plasmaférese, geralmente em cinco a sete sessões.

Antes de definir um novo evento como surto, é necessário excluir infecção, aumento de temperatura corporal e outros fatores que possam produzir recrudescimento transitório de sintomas antigos.

Terapia de alta eficácia precoce

A principal mudança terapêutica das últimas décadas foi a transição progressiva de uma estratégia de escalonamento para o uso precoce de medicamentos de alta eficácia.

No escalonamento tradicional, o tratamento começava com uma opção de menor eficácia e era intensificado apenas após a ocorrência de surtos, novas lesões ou progressão. Essa estratégia expunha alguns pacientes a períodos de atividade inflamatória potencialmente irreversíveis antes da introdução de uma terapia mais potente.

Estudos prospectivos e dados de vida real sugerem que o controle mais efetivo da doença recorrente é obtido quando a terapia de alta eficácia é iniciada precocemente, especialmente nos pacientes com atividade clínica ou radiológica relevante e fatores associados a pior prognóstico.

Isso não significa, entretanto, que todos os pacientes devam receber a mesma estratégia. A escolha precisa considerar idade, intensidade da atividade inflamatória, carga e localização das lesões, recuperação após surtos, comorbidades, risco infeccioso, vacinação, planejamento gestacional, sorologia para vírus JC, preferências do paciente e capacidade de monitoramento.

Entre as terapias de alta eficácia estão os anticorpos anti-CD20, natalizumabe, alentuzumabe e, em situações selecionadas, o transplante autólogo de células-tronco hematopoéticas.

Esclerose sistêmica: o que o clínico precisa saber?

Anticorpos anti-CD20

Ocrelizumabe, ofatumumabe, ublituximabe e rituximabe promovem depleção de linfócitos B que expressam CD20. Esses tratamentos apresentam controle muito elevado dos surtos e da formação de novas lesões, tornando-se opções iniciais preferenciais em muitos cenários.

No entanto, a eficácia contra a progressão independente de surtos é parcial. Mesmo sob depleção periférica adequada de células B, alguns pacientes continuam apresentando piora, possivelmente em razão da persistência de plasmablastos CD20-negativos, células B compartimentalizadas no sistema nervoso central, linfócitos T citotóxicos e ativação glial.

O artigo discute diferenças potenciais entre os anti-CD20. Em estudo comparativo, o rituximabe apresentou eficácia não inferior à do ocrelizumabe em dois anos. Dados observacionais, contudo, sugeriram maior risco de infecções, hospitalizações e redução de imunoglobulinas com rituximabe. Essas observações ainda exigem estudos comparativos de longo prazo.

Os anti-CD20 também apresentam algumas características relevantes para a prática. O efeito terapêutico pode persistir além do período de depleção detectável no sangue periférico, permitindo estratégias pré-concepcionais em mulheres com doença ativa. A extensão dos intervalos de administração vem sendo estudada como forma de reduzir hipogamaglobulinemia, infecções, custos e interferência sobre a resposta vacinal.

Outra vantagem é a ausência habitual de rebote inflamatório intenso após a suspensão, diferentemente do que pode ocorrer com natalizumabe e moduladores do receptor de esfingosina-1-fosfato. Ainda assim, interrupções prolongadas podem permitir retorno da atividade e devem ser planejadas individualmente.

Formas progressivas

Pacientes com esclerose múltipla secundariamente progressiva que ainda apresentam surtos ou atividade inflamatória na ressonância podem se beneficiar de terapias aprovadas para as formas recorrentes.

O maior desafio está na forma secundariamente progressiva sem atividade inflamatória evidente. Nesse cenário, o artigo destaca a ausência de tratamentos estabelecidos com capacidade robusta de interromper a progressão.

Na esclerose múltipla primariamente progressiva, o ocrelizumabe reduziu o risco de progressão em aproximadamente 25%. Embora o efeito médio seja modesto, pode representar atraso clinicamente relevante na perda da independência e da capacidade de marcha.

O benefício tende a ser maior em pacientes jovens, menos incapacitados e com sinais de atividade inflamatória. Dados também sugerem preservação da função dos membros superiores em pessoas com incapacidade avançada, aspecto importante quando a marcha já está comprometida.

Tratamento sintomático e reabilitação

O controle da atividade imunológica deve ser acompanhado de manejo abrangente dos sintomas. Fadiga, dor, espasticidade, alterações do sono, depressão, disfunções vesicais, intestinais e sexuais podem produzir impacto funcional tão importante quanto a própria atividade inflamatória.

A fisioterapia e o exercício individualizado ajudam a prevenir o descondicionamento, preservar a mobilidade e manter independência. Déficits de vitamina D devem ser corrigidos, e as comorbidades cardiovasculares, metabólicas e psiquiátricas precisam ser tratadas.

Vacinas recomendadas para a população geral são, em princípio, seguras, exceto vacinas vivas em pacientes sob determinadas terapias imunossupressoras. Idealmente, atualização vacinal e planejamento reprodutivo devem ser realizados antes do início do tratamento.

A revisão afirma que ressonâncias de vigilância poderiam ser desnecessárias em muitos pacientes clinicamente estáveis sob terapias de alta eficácia. Essa proposição deve ser interpretada com cautela. A periodicidade do monitoramento precisa considerar tempo de tratamento, risco individual, adesão, possibilidade de atividade subclínica, segurança do medicamento e protocolos assistenciais.

Perspectivas terapêuticas com evidência clínica mais avançada

Entre as estratégias em desenvolvimento, os inibidores da tirosina quinase de Bruton, ou BTK, estão em estágio clínico mais avançado. A BTK participa da ativação e maturação das células B e também é expressa na micróglia, criando a possibilidade de atuar tanto sobre a imunidade periférica quanto sobre a inflamação compartimentalizada no sistema nervoso central.

Os resultados, porém, não são uniformes. Evobrutinibe e tolebrutinibe não demonstraram superioridade em relação à teriflunomida nas formas recorrentes. O tolebrutinibe apresentou benefício modesto na esclerose múltipla secundariamente progressiva sem surtos, mas não obteve resultado favorável na forma primariamente progressiva descrita pela revisão.

O fenebrutinibe, mais seletivo, é apresentado como promissor nas formas recorrente e primariamente progressiva, enquanto o remibrutinibe permanece em avaliação clínica avançada. Diferenças de seletividade, penetração no sistema nervoso central e perfil de segurança podem determinar resultados distintos entre medicamentos da mesma classe.

Estratégias ainda experimentais

Terapias dirigidas a células B que não expressam CD20 procuram alcançar plasmablastos e plasmócitos potencialmente resistentes aos tratamentos atuais. Anticorpos anti-CD19 e células CAR-T dirigidas contra CD19 ou contra o antígeno de maturação de células B são exemplos dessa abordagem.

Relatos iniciais de CAR-T em outras doenças autoimunes sugerem a possibilidade de reconstituição profunda do sistema imunológico, com retorno das células B sem reaparecimento imediato da autoimunidade. Entretanto, a experiência na esclerose múltipla permanece inicial, e riscos como infecções, toxicidade imunológica e complexidade do tratamento impedem qualquer aplicação rotineira neste momento.

Outras estratégias experimentais incluem o bloqueio dos efeitos pró-inflamatórios da fibrina, modulação de linfócitos T citotóxicos e redução da ativação microglial.

Remielinização e neuroproteção

Uma segunda linha de pesquisa busca restaurar a mielina, em vez de apenas reduzir a inflamação. O objetivo é estimular a diferenciação de células precursoras de oligodendrócitos e promover remielinização de axônios ainda viáveis.

A modulação do receptor muscarínico M1 é uma das estratégias avaliadas. Em estudo preliminar, a clemastina reduziu a latência dos potenciais evocados visuais, achado interpretado como possível sinal de remielinização da via óptica.

Apesar desse resultado, ainda não foi demonstrado benefício funcional consistente que justifique seu uso rotineiro. Além disso, efeitos adversos anticolinérgicos e sedativos podem limitar a tolerabilidade.

Estratégias direcionadas ao Epstein-Barr

A relação entre o vírus Epstein-Barr e a esclerose múltipla motivou o desenvolvimento de vacinas, antivirais e terapias celulares dirigidas ao vírus.

Uma vacina poderia, teoricamente, prevenir a infecção primária e reduzir o risco futuro da doença. Entretanto, a possível reatividade cruzada entre antígenos virais e proteínas humanas precisa ser cuidadosamente considerada.

Antivirais e linfócitos T direcionados ao Epstein-Barr poderiam evitar parte desse risco, mas ainda não existem evidências suficientes de benefício clínico para sua utilização na esclerose múltipla.

Discussão e implicações clínicas

A revisão demonstra que a medicina contemporânea alcançou excelente controle da inflamação focal, mas ainda não resolveu a progressão insidiosa da incapacidade.

O uso precoce de terapias de alta eficácia provavelmente reduz surtos, novas lesões e perda funcional acumulada. Contudo, a escolha do tratamento deve continuar individualizada, considerando risco prognóstico, segurança, planejamento reprodutivo, preferência do paciente e disponibilidade de monitoramento.

O acompanhamento clínico também precisa ultrapassar a avaliação de surtos e ressonância. Piora da marcha, equilíbrio, destreza manual, cognição, fadiga e capacidade laboral pode indicar progressão mesmo quando os parâmetros inflamatórios parecem controlados.

A principal meta das futuras terapias será alcançar os mecanismos que persistem atrás de uma barreira hematoencefálica relativamente íntegra, incluindo células B compartimentalizadas, plasmablastos, linfócitos CD8, micróglia e astrócitos. Paralelamente, será necessário promover neuroproteção e reparo da mielina.

Mensagem prática

A esclerose múltipla deve ser compreendida como uma doença em que inflamação e neurodegeneração coexistem desde fases iniciais.

Nas formas recorrentes, a estratégia de alta eficácia precoce oferece maior probabilidade de controle sustentado, especialmente em pacientes com doença ativa ou fatores de pior prognóstico. Os anticorpos anti-CD20 ocupam posição central, mas não eliminam completamente o risco de progressão.

Ausência de surtos e de novas lesões não é sinônimo de ausência completa de doença. O seguimento deve procurar ativamente sinais de PIRA por meio de avaliações longitudinais da marcha, função dos membros superiores, cognição e desempenho funcional.

Para as formas puramente progressivas, as opções atuais permanecem limitadas. Inibidores de BTK, terapias celulares, estratégias anti-Epstein-Barr e intervenções de remielinização são promissoras, mas muitas ainda se encontram em fase experimental.

A mensagem central da revisão é clara: o controle da inflamação transformou o prognóstico da esclerose múltipla, mas o próximo grande avanço dependerá da capacidade de impedir a progressão silenciosa, proteger os axônios e reconstruir a mielina.