Obinutuzumabe supera Tacrolimo na nefropatia membranosa

A nefropatia membranosa primária é a principal causa de síndrome nefrótica idiopática em adultos sem diabetes, e 70-80% dos casos cursam com autoanticorpos circulantes contra o receptor de fosfolipase A2 (anti-PLA2R). O manejo inicial inclui bloqueio do sistema renina-angiotensina-aldosterona. Pacientes com proteinúria nefrótica persistente exigem terapia imunossupressora, com corticoides, agentes citotóxicos ou inibidores de calcineurina. Esses medicamentos estão associadoas à hipertensão, nefrotoxicidade, infertilidade e infecções.

O ensaio MENTOR já havia demonstrado que o Rituximabe, anticorpo anti-CD20 do tipo I, era superior à Ciclosporina na remissão da proteinúria por até 24 meses, mas nem todos os pacientes responderam, incluindo parte daqueles com anti-PLA2R elevado. O Obinutuzumabe, anticorpo monoclonal anti-CD20 do tipo II com engenharia glicosídica, promove depleção mais profunda e duradoura de linfócitos B.

O ensaio de fase 3 MAJESTY foi delineado para avaliar sua eficácia e segurança em comparação ao Tacrolimo, o inibidor de calcineurina mais prescrito como primeira linha para a condição. 

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Como o ensaio MAJESTY testou o anticorpo anti-CD20 Obinutuzumabe? 

O MAJESTY foi um estudo de fase 3, multicêntrico, randomizado, conduzido em 49 centros de 11 países entre abril de 2021 e dezembro de 2023. Foram incluídos 142 adultos de 18 a 75 anos com nefropatia membranosa primária confirmada por biópsia, proteinúria nefrótica persistente apesar de tratamento de suporte otimizado, e eGFR de 40 mL/min/1,73 m² ou mais. Os participantes foram randomizados em proporção de 1:1 para receber Obinutuzumabe intravenoso, na dose de 1.000 mg no dia 1 e nas semanas 2, 24 e 26, ou Tacrolimo oral, com dose ajustada para manter concentração de vale entre 5 e 7 ng/mL até a semana 52 e depois reduzida progressivamente.

O desfecho primário foi a remissão completa na semana 104, definida como proteinúria de 24 horas igual ou inferior a 0,3 associada a taxa de filtração glomerular (TFG) estável. Os desfechos secundários foram testados em ordem hierárquica fixa: remissão completa ou parcial na semana 104, remissão completa na semana 76, redução sustentada de ao menos 30% da TFG a partir da semana 76, duração da remissão completa e variação no escore de fadiga PROMIS. 

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Alcançar remissão completa foi mais provável com o novo tratamento 

Na semana 104, a remissão completa ocorreu em 26 dos 71 pacientes do grupo Obinutuzumabe (37%) e em 4 dos 70 pacientes do grupo Tacrolimo (6%), diferença ajustada de 31 pontos percentuais (IC de 95%, 18 a 44; p<0,001). A remissão completa ou parcial também favoreceu o Obinutuzumabe (51% versus 13%; p<0,001), assim como a remissão completa na semana 76 (36% versus 9%; p<0,001). A análise de redução sustentada da TFG de pelo menos 30% a partir da semana 76 não mostrou diferença significativa entre os grupos (6% em ambos), o que interrompeu o teste formal dos desfechos hierárquicos subsequentes.

Ainda assim, os dados foram reportados descritivamente: a duração mediana da remissão completa foi de 104,9 semanas com Obinutuzumabe e 55,3 semanas com Tacrolimo, e a recidiva após remissão ocorreu em 12% dos pacientes tratados com Obinutuzumabe e em 58% dos tratados com Tacrolimo, com razão de risco de 0,11 favorável ao anticorpo.

O escore de fadiga PROMIS também melhorou mais com Obinutuzumabe. Entre os pacientes com anti-PLA2R positivo, a remissão imunológica foi mais frequente e precoce com Obinutuzumabe, achado atribuído à supressão mais rápida do autoanticorpo. 

Perfil de segurança do Obinutuzumabe acompanha o tratamento padrão 

A frequência de eventos adversos durante o período de tratamento aberto foi semelhante entre os grupos.

• Eventos adversos de grau 3 ou superior ocorreram em 16 pacientes (22%) no grupo Obinutuzumabe e em 13 (19%) no grupo Tacrolimo; eventos adversos graves foram registrados em 12 (17%) e 10 (14%) pacientes, respectivamente.
• As taxas de infecção foram de 61 e 57 por 100 pacientes-ano nos grupos Obinutuzumabe e Tacrolimo.
• Reações relacionadas à infusão ocorreram em 27 pacientes (38%) tratados com obinutuzumabe, manejadas com ajuste da velocidade de infusão, terapia sintomática e pré-medicação obrigatória; neutropenia relacionada ao fármaco foi relatada em 4% dos casos.
• Um paciente em cada grupo foi a óbito durante a terapia de resgate, por pneumonia por Covid-19 e por parada cardíaca, eventos considerados pelos investigadores não relacionados ao fármaco do estudo.
• A depleção de linfócitos B CD19+ foi rápida e consistente com Obinutuzumabe, com níveis abaixo de 10 células por microlitro em todos os pacientes avaliados já na quarta semana de tratamento. 

Se a resposta se sustenta ao longo do seguimento, cai o risco de recidiva 

Para o nefrologista que acompanha pacientes com nefropatia membranosa primária refratária ao tratamento de suporte, os resultados do MAJESTY reforçam o valor de uma depleção mais profunda de linfócitos B: o Obinutuzumabe mostrou remissão completa mais frequente, remissão imunológica mais precoce e menor recidiva do que o Tacrolimo, sem sinal de maior risco de infecção grave.

Isso significa considerar a depleção de linfócitos B como alternativa ao inibidor de calcineurina, com atenção à monitorização de reações relacionadas à infusão nas primeiras aplicações.

O desenho aberto do estudo é uma limitação reconhecida pelos próprios autores, ainda que atenuada por desfechos objetivos e por uma estratégia de resgate protocolada. O seguimento de 104 semanas também é insuficiente para caracterizar a segurança de longo prazo e a progressão para doença renal terminal, o que será avaliado em acompanhamento adicional de dois anos. 

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Este conteúdo foi elaborado com auxílio de inteligência artificial com supervisão e revisão de médicos.