Metanálise avalia imunossupressores na nefropatia membranosa

Diversidade de esquemas marca a glomerulopatia membranosa idiopática 

A nefropatia membranosa é uma das principais causas de síndrome nefrótica em adultos e cursa com proteinúria persistente, hipoalbuminemia e edema, quadro que compromete a qualidade de vida e se associa a desfechos renais desfavoráveis. A terapia imunossupressora com corticosteroides, agentes citotóxicos ou inibidores de calcineurina é usada para induzir remissão, mas as recidivas são comuns, assim como as respostas incompletas e os eventos adversos. Mais recentemente, o rituximabe, anticorpo monoclonal anti-CD20 que depleta linfócitos B, passou a integrar o repertório terapêutico, apoiado por um número crescente de ensaios randomizados. 

Com tantas estratégias disponíveis, a heterogeneidade de populações, esquemas de dose, definições de desfecho e tempo de seguimento dificulta comparar eficácia e segurança. No Japão, o acúmulo de novos ensaios motivou a reavaliação das evidências que sustentam as recomendações nacionais. Esta revisão sistemática com metanálise em rede, publicada no Clinical and Experimental Nephrology, foi conduzida para embasar a atualização de 2026 da diretriz japonesa de síndrome nefrótica. 

Saiba mais: KDIGO publica diretrizes de prática clínica para síndrome nefrótica em crianças 

Métodos utilizados no estudo 

Trata-se de revisão sistemática de ensaios clínicos randomizados, incluindo desenhos cruzados e por conglomerados, com exclusão de estudos quase randomizados. O protocolo foi registrado e seguiu a extensão PRISMA para metanálises em rede. Os autores mantiveram os 42 estudos da versão anterior da diretriz e acrescentaram os publicados posteriormente, com busca no PubMed (MEDLINE) e no Ichushi-Web. 

Foram elegíveis adultos com nefropatia membranosa idiopática comprovada por biópsia, e casos secundários foram excluídos. As intervenções abrangeram glicocorticoides, clorambucil, ciclofosfamida oral e intravenosa (analisadas separadamente), ciclosporina, tacrolimo, micofenolato de mofetila, mizoribina, azatioprina, leflunomida e hormônio adrenocorticotrófico (ACTH), além de agentes biológicos e terapias-alvo, como rituximabe, ofatumumabe, obinutuzumabe, belimumabe e iptacopana. Placebo, tratamento padrão e ausência de tratamento formaram um único nó comparador. 

Os desfechos foram mortalidade, falência renal (início de diálise ou transplante), infecções graves, total de infecções, recidivas, remissão completa, remissão parcial, piora da função renal e qualidade de vida. A análise seguiu o princípio da intenção de tratar, com modelo de efeitos aleatórios em abordagem frequentista, estimando risco relativo (RR) ou odds ratio (OR) com intervalo de confiança de 95% (IC 95%). A confiança em cada comparação foi graduada pelo CINeMA, que considera seis domínios, incluindo risco de viés, imprecisão, heterogeneidade e incoerência. 

Comparar os esquemas quanto à remissão da síndrome nefrótica 

Foram incluídos 52 ensaios, sendo 47 de dois braços e 5 de três braços. Para remissão completa, 7 ensaios (13,4%) tiveram baixo risco de viés, 24 (46,2%) apresentaram algumas preocupações e 21 (40,4%), alto risco. 

A remissão completa foi analisada em 43 estudos, com 2.533 participantes. Em comparação ao placebo, o ACTH associou-se a maior taxa de remissão completa (RR 11,00; IC 95% 1,407-85,987), assim como a ciclofosfamida intravenosa (RR 2,525; IC 95% 1,309-4,870) e o tacrolimo (RR 0,391; IC 95% 0,216-0,706, em que o menor RR favorece o tacrolimo, segundo os autores). A certeza foi baixa a muito baixa na maioria das comparações, e houve inconsistência global significativa (p = 0,008), sem discordância local em comparações individuais. 

A remissão parcial, avaliada em 44 estudos com 2.505 participantes, também foi mais frequente com ACTH (OR 91,004; IC 95% 6,168-1342,649) e ciclofosfamida oral (OR 0,479; IC 95% 0,262-0,877, em que o menor OR favorece a ciclofosfamida oral) em relação ao placebo, novamente com inconsistência global significativa (p = 0,02) e certeza baixa a muito baixa devido ao risco de viés nos estudos, falhas indiretas, imprecisão, heterogeneidade e incoerência. 

Ciclofosfamida oral associa-se a menor risco de falência renal 

Na falência renal (29 estudos; 1.918 participantes), a ciclofosfamida oral associou-se a menor risco frente ao placebo (RR 0,363; IC 95% 0,183-0,720), com intervalos amplos e grau de certeza muito baixo. Nas recidivas (25 estudos; 1.752 participantes), houve redução de risco com azatioprina (RR 0,042; IC 95% 0,002-0,829), ciclosporina (RR 0,291; IC 95% 0,103-0,820) e glicocorticoides (RR 0,364; IC 95% 0,145-0,910), todos com grau de certeza muito baixo. Para piora da função renal (26 estudos; 1.213 participantes), o micofenolato associou-se a menor risco (RR 0,049; IC 95% 0,007-0,353). 

Nenhum tratamento reduziu claramente a mortalidade (27 estudos; 1.979 participantes). Nos desfechos relacionados à segurança, a ciclosporina mostrou risco numericamente maior de infecção grave (RR 3,354; IC 95% 0,944-11,922), e os glicocorticoides não se associaram claramente ao total de infecções (RR 9,439; IC 95% 0,497-179,289), com estimativas imprecisas e grau de certeza muito baixo. A qualidade de vida foi apenas descrita, pois somente três estudos a relataram, com instrumentos distintos. 

Saiba mais: Entenda as gamopatias monoclonais de significado renal 

Se a certeza da evidência é limitada, a terapia imunossupressora precisa ser individualizada 

A metanálise mostra que diferentes esquemas associam-se a maior probabilidade de remissão na nefropatia membranosa, mas a certeza da evidência permanece limitada. Os autores ressaltam que alguns ensaios incluíram pacientes sem proteinúria nefrótica, que as definições de remissão variaram e que riscos específicos, como o comprometimento da fertilidade com a ciclofosfamida, foram pouco relatados. A ausência de busca no EMBASE e no CENTRAL e os poucos ensaios com agentes mais novos também limitam as conclusões. 

Para o nefrologista, inclusive no Brasil, a mensagem é que rankings de tratamento não devem ditar isoladamente a escolha da terapia imunossupressora na nefropatia membranosa. Em linha com a diretriz KDIGO 2021 citada pelos autores, a decisão deve ser individualizada e estratificada pelo risco, ponderando remissão, recidiva, função renal e perfil de eventos adversos de cada esquema. Ensaios comparativos diretos, com doses padronizadas, definições uniformes de remissão, estratificação por biomarcadores e desfechos renais de longo prazo, são necessários para reduzir a incerteza no manejo da glomerulopatia membranosa idiopática. 

Saiba mais: CPN 2025: GESF colapsante associada a neoplasia – Raro, mas catastrófico 

Este conteúdo foi elaborado com auxílio de inteligência artificial com supervisão e revisão de médicos.