Tratamento semanal do HIV: eficácia de islatravir + lenacapavir

Os esquemas modernos de comprimido único uma vez ao dia transformaram o tratamento do HIV, mas continuam exigindo adesão diária e sustentada. A tomada diária pode contribuir para queda de adesão ao tratamento e pessoas vivendo com HIV demonstram interesse por tratamentos de ação mais prolongada, inclusive com preferência por opções orais em relação às injetáveis. É nesse cenário que surge a combinação islatravir (ISL) + lenacapavir (LEN). Os dois fármacos têm mecanismos de ação distintos e propriedades farmacocinéticas que permitem, em princípio, administração oral uma vez por semana. A proposta é criar um regime completo, oral, de comprimido único e administrado uma vez por semana.

O islatravir é um inibidor da transcriptase reversa análogo de nucleosídeo e seu uso já é aprovado em combinação com doravirina para tratamento do HIV-1. O lenacapavir é um inibidor seletivo da função do capsídeo do HIV-1 e primeiro fármaco de sua classe. Sua formulação subcutânea semestral é aprovada para tratamento de adultos com resistência multidrogas e opções terapêuticas limitadas, em combinação com outros antirretrovirais, e para prevenção do HIV-1 como PrEP.

Estudo ISLEND-1: ISL/LEN semanal vs. B/F/TAF diário

O estudo de fase 3 ISLEND-1, multicêntrico, randomizado, duplo-cego, buscou compreender se em adultos com HIV-1 já virologicamente suprimidos com bictegravir, entricitabina, tenofovir alafenamide (B/F/TAF), trocar o tratamento para ISL/LEN oral uma vez por semana é capaz de manter a supressão virológica de forma não inferior à continuação do B/F/TAF diário. Trata-se, portanto, de um switch study. O estudo não avaliou início de TARV, pacientes virêmicos, terapia de resgate ou pacientes com falha virológica atual.

Os participantes foram randomizados 1:1 para ISL/LEN semanal ou manutenção de B/F/TAF diário. A randomização foi estratificada por região geográfica e por contagem de CD4. O estudo utilizou desenho duplo-cego: quem recebia ISL/LEN semanal também recebia placebo diário correspondente ao B/F/TAF, e quem recebia B/F/TAF diário também recebia placebo semanal correspondente ao ISL/LEN. Isso preservou o cegamento, mas tornou a análise de conveniência e adesão mais artificial, pois o participante do braço semanal continuava ingerindo comprimidos diariamente.

Nos dias 1 e 2, os participantes do braço experimental receberam dose de iniciação/ataque com islatravir e lenacapavir. A partir do dia 8, passaram a receber um comprimido semanal contendo islatravir 2 mg + lenacapavir 300 mg, independentemente de alimentação. O grupo controle permaneceu com bictegravir 50 mg + emtricitabina 200 mg + tenofovir alafenamida 25 mg uma vez ao dia.

Os principais critérios de elegibilidade incluíam idade ≥18 anos, HIV-1 com carga viral < 50 cópias/mL por pelo menos 6 meses em uso de B/F/TAF, ausência de exposição prévia a islatravir ou lenacapavir, ausência de história de falha virológica e ausência de infecção ativa pelo HBV. Foram avaliados 718 indivíduos; 607 foram randomizados e tratados: 304 para ISL/LEN e 303 para B/F/TAF. A mediana de idade foi 49 anos; 15,2% tinham ≥65 anos; 20,6% tinham sexo feminino atribuído ao nascimento; 31,1% eram negros; 10,7% asiáticos; 26,4% hispânicos ou latinos. A população tinha HIV de longa duração, com mediana de 14,2 anos desde o diagnóstico e 12,3 anos de tratamento. O CD4 médio basal foi 742 células/µL.

Eficácia do ISL/LEN semanal na supressão virológica

O desfecho primário foi a proporção de participantes com carga viral ≥ 50 cópias/mL na semana 48 pelo algoritmo snapshot da FDA. A margem de não inferioridade foi de 4 pontos percentuais. O estudo foi dimensionado para cerca de 600 participantes e tinha pelo menos 93% de poder para demonstrar não inferioridade, assumindo 2% de falha virológica em cada grupo.

A diferença para o endpoint primário foi de -0,3 ponto percentual, com IC 95,002% de -1,4 a +0,8. Como o limite superior ficou muito abaixo da margem de 4%, o critério de não inferioridade foi claramente atingido. A análise demonstra eficácia comparável dentro da margem estabelecida, mas não superioridade do regime semanal.

Até a semana 48, não foi identificada resistência emergente ao islatravir ou ao lenacapavir em nenhum participante. Esse resultado é importante para um regime semanal, no qual doses perdidas poderiam teoricamente gerar exposição subótima prolongada. Entretanto, a adesão no estudo foi excepcionalmente alta, de modo que o comportamento do regime diante de esquecimentos frequentes permanece incerto.

A mudança média de CD4 na semana 48 foi -10 células/µL com ISL/LEN e -18 células/µL com B/F/TAF, com contagens globalmente estáveis. Esse achado é particularmente relevante porque doses diárias de islatravir ≥ 0,75 mg haviam sido associadas previamente a redução dose-dependente de linfócitos totais e CD4. No ISLEND-1, com islatravir 2 mg semanal, esse sinal não foi observado até a semana 48. A mudança média na contagem absoluta de linfócitos foi praticamente idêntica nos dois grupos e nenhum participante interrompeu tratamento por redução de linfócitos ou CD4.

O perfil global de segurança foi semelhante entre os grupos. Os eventos mais comuns no braço ISL/LEN foram infecção de vias aéreas superiores, nasofaringite e diarreia. Entre os eventos relacionados ao tratamento presentes em pelo menos 2% estavam cefaleia e náusea, em frequências semelhantes nos dois grupos. Houve um evento grave considerado relacionado ao tratamento: rash maculopapular grau 3, que levou à interrupção permanente do tratamento.

Alterações laboratoriais grau 3 ou 4 ocorreram em 17,2% com ISL/LEN e 23,8% com B/F/TAF. No braço ISL/LEN, as mais frequentes foram elevação de bilirrubina direta, redução do clearance de creatinina e glicosúria. A menor frequência de redução do clearance de creatinina no braço ISL/LEN é interessante, mas o estudo não foi desenhado para demonstrar superioridade renal. A mudança absoluta e percentual de peso corporal foi semelhante entre os grupos, inclusive após estratificação por sexo. Não houve sinal de vantagem metabólica clara do ISL/LEN até a semana 48.

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ISL/LEN e hepatite B: cuidados ao trocar o tratamento do HIV

ISL/LEN não possui atividade contra HBV. Isso é particularmente importante porque B/F/TAF contém FTC e TAF, ambos com atividade contra hepatite B. Ao trocar B/F/TAF por ISL/LEN, essa cobertura é perdida. Por essa razão, pacientes com infecção ativa pelo HBV foram excluídos do estudo. O regime isoladamente não pode ser interpretado como adequado para pessoas que também necessitam de tratamento do HBV. Durante o estudo houve um caso de hepatite B incidente em participante não vacinado. O participante apresentou soroconversão, HBsAg positivo, anti-HBc total positivo e elevação de transaminases e bilirrubina, levando à interrupção do tratamento. As alterações hepáticas posteriormente se normalizaram.

Tratamento oral semanal do HIV: benefícios, limitações e adesão

O ISL/LEN ocupa um espaço intermediário entre TARV oral diária e estratégias injetáveis de longa ação. O potencial benefício é reduzir frequência de tratamento sem exigir injeções ou comparecimento ao serviço para cada administração. A contrapartida é a ausência de monitoramento direto da adesão e a possibilidade de que uma rotina semanal seja esquecida com maior facilidade em alguns pacientes. A escolha tende a ser guiada por preferência, rotina e perfil individual.