Principais pontos sobre terapia antimicrobiana em pacientes críticos

O domínio da terapia antimicrobiana pelos médicos que trabalham em uma unidade de terapia intensiva (UTI) é essencial, uma vez que 71% dos pacientes admitidos nessa unidade recebem algum esquema antibiótico. Para uma abordagem adequada é preciso equilibrar o potencial dano dos medicamentos antimicrobianos com o controle adequado do foco infeccioso e do processo inflamatório. Os padrões crescentes de resistência antimicrobiana criam dificuldades adicionais, e são necessários métodos inovadores para racionalizar a terapia antimicrobiana na prática da terapia intensiva moderna. No contexto da UTI, a farmacocinética dos pacientes críticos pode estar alterada por diversos fatores inerentes ao tratamento da causa de base, como a ventilação mecânica, a terapia de substituição renal e outros processos patológicos (principalmente hipercinéticos). A farmacodinâmica dos medicamentos antimicrobianos também pode ser modificada. Por exemplo, a nutrição artificial, a sepse e o tratamento antimicrobiano podem levar a disbiose e alteração do microbioma, que estão associados a aumento da morbidade e mortalidade; a colonização do trato respiratório é reconhecidamente um fator predisponente para infecções respiratórias e colonizações em pacientes críticos. Compreender os mecanismos de mutações microbianas e os mecanismos de ação das classes de antimicrobianos é necessário para uma carreira bem-sucedida na terapia intensiva.

O papel da colonização em pacientes críticos

O termo colonização refere-se à existência e sobrevivência de micro-organismos em superfícies internas (trato gastrointestinal, respiratório ou geniturinário) ou externas (pele), e que não causam doença no hospedeiro. Portadores de patógenos resistentes têm um risco aumentado de desenvolver infecção por microrganismos resistentes. Isso levou ao desenvolvimento de programas sólidos de prevenção e controle de infecções (PPCI) nos últimos 50 anos. Por outro lado, bactérias comensais são essenciais na proteção do hospedeiro contra esses patógenos. Quando esse equilíbrio é perturbado, após períodos de hospitalização ou tratamento antimicrobiano prévio, podemos observar um novo processo infeccioso ou o surgimento de resistência aos medicamentos e prejuízo ao paciente. A imunossupressão, seja farmacológica ou por comorbidade associada, pode levar à disbiose e predispor a infecções recorrentes. Por exemplo: a pneumonia primária por Candida spp. é rara na população saudável, mas em pessoas tratadas com medicamentos imunomoduladores observa-se um aumento na incidência e na morbimortalidade do processo. Entretanto, o tratamento guiado pela cultura de espécimens de Candida obtidos a partir do escarro dos pacientes internados na UTI está associado a maior morbidade e mortalidade. Ainda, pacientes que recebem tratamento antifúngico para Candida isolada de mucosa ou amostras respiratórias, sem apresentar sinais de infecção, têm maior risco de desfechos piores. O uso de dispositivos invasivos em cuidados intensivos, como dispositivos de acesso venoso central, tubos endotraqueais e cateteres urinários, também pode servir como reservatórios de infecção. Cateteres podem abrigar patógenos nocivos, embora culturas urinárias positivas nem sempre indiquem infecção que necessite de tratamento antimicrobiano.

Gestão de antimicrobianos e o dilema entre tratamento amplo e descalonado na UTI

A gestão de antimicrobianos (GMA) engloba um conjunto abrangente de intervenções estrategicamente projetadas para conter a prescrição inadequada de antimicrobianos, mitigar custos e combater o crescente problema da resistência antimicrobiana. Em essência, a GMA busca garantir que os antibióticos sejam prescritos de forma criteriosa, evitando administrações desnecessárias a pacientes que não necessitam deles, ao mesmo tempo em que assegura tratamento oportuno e eficaz para aqueles com infecções. Embora a justificativa por trás da GMA possa parecer simples, sua aplicação é inerentemente complexa no cenário dinâmico da prática clínica diária. Os profissionais de saúde enfrentam um delicado equilíbrio, navegando pelas complexidades das apresentações dos pacientes, incertezas diagnósticas e o cenário em constante evolução da resistência antimicrobiana. Uma das principais dificuldades enfrentadas pelos profissionais diariamente é o problema do descalonamento. Apesar de não existir no vocabulário português, o termo vem sendo frequentemente utilizado na prática, emprestado da língua inglesa, para determinar o ajuste terapêutico específico com antimicrobianos de menor espectro após evidências obtidas de culturas e antibiogramas. O dilema então se apresenta: é apropriado reduzir a cobertura antibiótica em um paciente criticamente enfermo? Reduzir a mortalidade é o objetivo central ao abordar intervenções médicas empregando ferramentas apropriadas. Testes laboratoriais podem desempenhar um papel fundamental em diversos aspectos da GMA, especialmente ao facilitar o escalonamento e otimizar a duração das intervenções.

Quais mecanismos de resistência um intensivista deve conhecer?

É essencial compreender os mecanismos de resistência ao escolher uma terapia antimicrobiana, seja de primeira ou linhas subsequentes. Ainda assim, o mais importante é identificar pacientes em risco que podem estar colonizados por organismos multidroga-resistentes, para que possam ser direcionados à terapia apropriada. As bactérias especialmente podem desenvolver seus mecanismos de resistência por quatro processos principais: (1) limitando a absorção de um medicamento, restringindo sua entrada na célula; (2) modificando o alvo do medicamento, ao alterar o local específico intracelular com o qual o medicamento visa interagir; (3) inativando o medicamento, tornando-o ineficaz em sua função pretendida majoritariamente por processos enzimáticos de degradação (proteases); (4) e, por último, lançando mão de bombas de efluxo, expelindo a droga da célula antes que ela possa exercer seus efeitos antimicrobianos. Não obstante, as bactérias são capazes de transmitir mecanismos de resistência a partir de mutações do material genético passados a seus descendentes e por compartilhamento de plasmídeos.

Resistência em bactérias gram-positivas

O principal mecanismo de resistência desse grupo de microorganismos é a produção de proteases responsáveis por clivar e inativar os antimicrobianos. O maior exemplo é a produção de β-lactamase, responsável por agir sobre os β-lactâmicos. Ainda, essas bactérias podem apresentar mutações no sítio de ligação de proteínas ligantes de penicilinas (PBP) ou desenvolver novas estruturas proteicas com as quais os antibióticos β-lactâmicos derivados de meticilina e da penicilina não podem interagir. Mutações na estrutura da parede celular em resposta à exposição prolongada à vancomicina, também foram reportadas. Ainda com relação a vancomicina a alteração do peptídeo terminal d-alanil-d-alanil para d-alanil-d-lactato (codificada pelos genes vanA e vanB) pode induzir resistência à droga. E, finalmente, ao sofrer mutação no rRNA 23S como resultado da exposição à linezolida, as bactérias podem impedir a ligação dessa ao seu ribossomo 50S.

Resistência em gram-negativas

A família Enterobacteriaceae inclui várias bactérias como Escherichia coli, Klebsiella spp. e Enterobacter spp., todas desempenhando papéis significativos em infecções associadas tanto a ambientes comunitários quanto de saúde. No entanto, há uma prevalência crescente de Enterobacteriaceae multirresistentes (MDR) em ambientes comunitários. As β-lactamases de espectro estendido (ESBLs) clivam o anel β-lactâmico e são compartilhadas em plasmídeos. Essas enzimas são resistentes a β-lactâmicos, cefalosporinas e oximino-β-lactâmicos (ceftriaxona, ceftazidima e cefotaxima). A maioria das ESBLs ainda é suscetível a combinações de inibidores de β-lactamases e β-lactâmicos, como piperacilina-tazobactam. Em contraste, bactérias que carregam mutações de β-lactamase AmpC não são inibidas por inibidores de β-lactamases. Os principais produtores de enzimas AmpC são patógenos referidos como 'SPICE' (Serratia, Providencia, Proteus indol-positivo, Citrobacter e Enterobacter spp.). Esse mecanismo de resistência é induzido após exposição a um medicamento inibidor de β-lactamase, e patógenos aparentemente suscetíveis podem falhar em responder ao tratamento 'apropriado'. A família de β-lactamases é incrementada pelas carbapenemases que hidrolisam antimicrobianos β-lactâmicos. As carbapenemases são resistentes a inibidores de β-lactamases, mas também carregam vários genes conferindo resistência a outras classes de medicamentos e podem conferir resistência a múltiplos medicamentos entre gerações. As opções para tratar bactérias produtoras de enzimas carbapenemases como a famosa Klebsiela produtoras de carbapenemase (KPC – que pode ser utilizado também como termo genérico para designar enterobactérias produtoras de carbapenemases) são limitadas. A produção aumentada de porinas e as bombas de efluxo de drogas também conferem resistência a carbapenêmicos.

Mecanismos alternativos de resistência

Alterações nas DNA girases gyrA e parC conferem resistência contra quinolonas, o que está se tornando cada vez mais comum. A resistência quinolônica também ocorre devido a mutações em canais de porinas codificados cromossomicamente e bombas de efluxo. Enzimas modificadoras de aminoglicosídeos também podem conferir resistência. Esses genes de resistência frequentemente são transmitidos em plasmídeos que também contêm carbapenemases ou ESBLS. No entanto, a resistência aos aminoglicosídeos tende a não se desenvolver durante o tratamento para um patógeno suscetível aos aminoglicosídeos. Pseudomonas aeruginosa está frequentemente associada à pneumonia associada à ventilação mecânica (PAV) e à UTI, e possui muitos mecanismos de resistência, incluindo β-lactamases AmpC, ESBLs, regulação negativa de porinas e regulação positiva de bombas de efluxo. A resistência do Acinetobacer baumanii também é um problema crescente globalmente, levando a surtos em ambiente de terapia intensiva. Carbapenemases ‘OXA’ são encontradas cada vez mais em espécies de A. baumanii. Órgãos responsáveis pelo monitoramento de infecções na Europa relatam que 92% das PAVs causadas por Acinetobacter foram associadas a germes resistentes a carbapenêmicos e 66% das espécies de Acinetobacter naquele continente eram resistentes a fluoroquinolonas, aminoglicosídeos e carbapenêmicos em 2021.

Dosagem de antibióticos

A dosagem de antimicrobianos e a aplicação dos princípios de farmacocinética/farmacodinâmica são cruciais para otimizar a eliminação bacteriana no local da infecção, reduzir a resistência antimicrobiana, minimizar reações adversas a medicamentos e toxicidade, e preservar a vida útil dos antimicrobianos disponíveis. Pacientes em cuidados intensivos com sepse apresentam mudanças fisiopatológicas dinâmicas que podem alterar as concentrações de antimicrobianos. A resposta inflamatória da sepse leva a significativas mudanças de fluidos para o espaço intersticial, associada a um aumento inicial do débito cardíaco e hipoalbuminemia, resultando em aumento do volume de distribuição (Vd). Assim, menos antimicrobianos estão disponíveis no plasma e, portanto, no local da infecção. A depuração renal aumentada (ARC), definida como uma depuração de creatinina > 130 mL/min, pode ser observada em pacientes em estado hiperdinâmico com aumento do débito cardíaco e fluxo sanguíneo renal aumentado. Isso pode aumentar significativamente a depuração de aminoglicosídeos, β-lactâmicos e glicopeptídeos, levando a concentrações subterapêuticas de antimicrobianos. Leia também: IDWeek 2023: antimicrobianos promissores em desenvolvimento A escolha do antimicrobiano e a resistência têm sido tradicionalmente derivadas dos valores de concentração inibitória mínima (MIC) laboratorial. Propõe-se uma nova abordagem, adequando a dosagem de antimicrobianos à concentração de prevenção de mutantes (MPC), potencialmente prevenindo o crescimento de mutantes resistentes em primeira linha. Levando-se em conta uma redução na toxicidade atribuída ao tratamento, propõe-se uma estratégia de modulação de dose, com doses iniciais mais altas de antimicrobianos (selecionadas com base em características de farmacocinética e da infecção), seguidas pela redução da dose quando há uma melhora hemodinâmica. Os antimicrobianos nebulizados são atualmente recomendados pelas diretrizes da IDSA/ATS em PAV causada por bacilos gram-negativos (GNB) pan-resistentes e extensivamente resistentes, onde há penetração pulmonar insuficiente ou toxicidade sistêmica do tratamento intravenoso. Três ensaios clínicos randomizados (IASIS, INHALE e VAPORISE) avaliaram o uso em PAV causada por GNB sensíveis a β-lactâmicos e fluoroquinolonas, não demonstrando benefício na mortalidade ou melhora na taxa de cura clínica. A avaliação de eficácia desses estudos pode ter sido comprometida devido às doses diárias mais baixas de aminoglicosídeos e polimixinas e à sensibilidade dos patógenos GNB. A mais recente diretriz da Surviving Sepsis Campaign (2021) recomenda uma infusão prolongada (estendida ou contínua) de β-lactâmicos. No entanto, a evidência para isso é de qualidade moderada. Diversas revisões sistemáticas e meta-análises tiveram como objetivo sintetizar os dados de mortalidade atuais sobre infusões de β-lactâmicos prolongadas versus intermitentes em sepse. Os dados sobre o assunto são altamente controversos e muitas dessas revisões sistemáticas foram subdimensionadas, com definições variáveis de sepse e cura clínica, além de considerável viés de desempenho.

Monitoramento terapêutico de medicamentos e software de dosagem

O monitoramento terapêutico de medicamentos consiste na obtenção de uma amostra de sangue em um tempo definido após a administração de antimicrobianos, com um curto tempo de retorno para o resultado. Comparado à dosagem empírica, tem sido demonstrado que aumenta a proporção de pacientes que atingem os alvos farmacocinéticos-farmacodinâmicos, e sua utilização tem se expandido. É recomendado para β-lactâmicos, aminoglicosídeos e glicopeptídeos. Nomogramas de dosagem tradicionais podem não ser aplicáveis a pacientes em UTI ou ao MIC específico do patógeno. Embora haja evidências para o uso da inteligência artificial (IA) no reconhecimento e tratamento da sepse em pacientes de UTI, seu uso na dosagem de antimicrobianos ainda não está estabelecido. Os softwares de ajuste de dosagem foram implementados recentemente com algoritmos especializados para ajudar a determinar e administrar doses adequadas de medicamentos para pacientes críticos. Essas soluções de software são projetadas para aprimorar a precisão, eficiência e segurança no gerenciamento de medicamentos dentro do ambiente complexo e dinâmico das UTIs. A IA tem a capacidade de revolucionar a gestão de antimicrobianos ao aproveitar programas de computador para rastrear meticulosamente padrões de resistência e tendências de disseminação dentro de hospitais e regiões mais amplas. Essa abordagem baseada em dados permite o monitoramento em tempo real, aprimorando a precisão das intervenções e otimizando estratégias de tratamento. Além disso, o surgimento de testes de sensibilidade a beira leito representa uma mudança de paradigma no gerenciamento de antimicrobianos.