Novo guideline para tratamento de infecções por Clostridioides difficile

Infecções por Clostridioides difficile (previamente Clostridium difficile) são uma ameaça crescente no contexto de infecções associadas à assistência à saúde. Além da mudança do nome da espécie, mudanças nos métodos diagnósticos e tratamento também ocorreram, levando à necessidade de atualizações de diretrizes.

A American College of Gastroenterology (ACG) lançou recentemente seu novo guideline sobre o assunto, com o objetivo de ser um documento complementar ao do da Infectious Diseases Society of America (IDSA) de 2017.

Veja os principais pontos das novas diretrizes:

Fatores de risco

A colonização por C. difficile — definida como a detecção do organismo na ausência de sintomas — é um fator associado a um risco 6 vezes maior de desenvolvimento de infecção durante uma internação hospitalar.

Outros fatores conhecidos são contato com ambiente de assistência à saúde, idade a partir de 65 anos e uso de antibióticos. As infecções adquiridas em ambiente hospitalar têm os maiores índices de recorrência e morte.

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Fatores de risco para infecção adquirida na comunidade incluem, além de uso de antibióticos, raça branca, doença cardíaca, doença renal crônica e doença inflamatória intestinal. Entretanto, diferenças raciais na incidência de infecções ativas por Clostridioides difficile podem ser devidas à diferença no acesso ao sistema de saúde.

Medidas de prevenção

O novo guideline da ACG não faz recomendações sobre medidas preventivas, mas faz referência às recomendações da IDSA: isolamento de pacientes com ICD confirmada ou suspeita, mantendo-os em precaução de contato, e higienização das mãos antes e depois do contato com esses pacientes, preferencialmente com água e sabão. Não há recomendação para instaurar precauções de contato em carreadores assintomáticos. Programas de uso racional de antibióticos também são recomendados para controle das taxas de ICD.

Uso de probióticos

O painel recomenda contra o uso de probióticos como forma de prevenção de ICD em pacientes em uso de antibióticos e como forma de prevenção de recorrência em pacientes com infecção prévia.

Evidências sobre o uso de probióticos na prevenção de ICD são escassas, mas um grande ensaio clínico randomizado e duplo-cego — o estudo PLACIDE — não mostrou benefício na prevenção primária de ICD em idosos em uso de antibioticoterapia com administração de probióticos por 21 dias. A baixa incidência de ICD é uma limitação desse estudo, mas uma meta-análise também não mostrou efeitos significativos. Estudos com resultados positivos em sua maioria foram conduzidos em populações com risco alto de desenvolvimento de ICD, muitas vezes muito maior do que o visto na maior parte dos ambientes hospitalares.

Para prevenção secundária, o estudo PICO randomizou pacientes com ICD leve a moderada para 28 dias de probióticos ou placebo, além de terapia específica anti-ICD, sem diferença na taxa de recorrência de ICD.

Diagnóstico

As recomendações de testagem somente em pacientes com quadro clínico sugestivo de infecções ativas por Clostridioides difficile presentes no guideline da IDSA são mantidas no documento da ACG. Com isso, recomenda-se pesquisa de ICD somente em pacientes com pelo menos 3 evacuações líquidas em 24 horas de início agudo e sem outra explicação.

A abordagem diagnóstica deve ser feita por meio de um teste de alta sensibilidade seguido de um teste com alta especificidade. Dessa forma, recomenda-se testagem com GDH ou teste molecular como primeiro teste e ensaio imunoenzimático de toxinas como segundo teste. Ressalta-se que o diagnóstico e a decisão de tratar ou não é, em última instância, uma decisão clínica e a avaliação de fatores de risco, sintomas, gravidade do quadro clínico e possibilidade de diagnósticos alternativos devem ser preponderantes sobre resultados de testes isoladamente.

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Indicativos de que outra etiologia está presente incluem ausência de resposta à vancomicina oral em casos não graves, curso atípico (incluindo história prolongada de diarreia crônica), sintomas intermitentes ou não progressivos na ausência de tratamento, história de alternância com constipação e sintomas mais sugestivos de síndrome do intestino irritável pós-infecciosa.

Persistência de detecção de infecções por Clostridioides difficile em pacientes com resolução da diarreia após tratamento de ICD é comum e a testagem para avaliar cura em pacientes assintomáticos não é recomendada.

Classificação da ICD

Para fins prognósticos, a ACG recomenda a seguinte classificação, semelhante à da IDSA:

Classificação	Características no momento do diagnóstico de ICD
Não grave (IDSA)	Leucograma < 15.000 células/mm³ e Cr < 1,5 mg/dL
Grave (IDSA e ACG)	Leucograma > 15.000 células/mm³ ou Cr > 1,5 mg/dL
Fulminante (IDSA e ACG)	Critérios de doença grave e a presença de choque, hipotensão, íleo ou megacólon

Casos graves e fulminantes estão associados a piores desfechos clínicos, como falha terapêutica, necessidade de colectomia e mortalidade. Outros fatores indicativos de pior prognóstico incluem hipoalbuminemia, valores altos de procalcitonina fecal, eosinopenia periférica e febre > 38,5 °C. A presença de pseudomembrana em exames de colostomia também está relacionada a falha terapêutica.

Tratamento

Classificação	Recomendações de tratamento
Não grave	Vancomicina oral 125 mg, 6/6h, por 10 dias OU Fidaxomicina oral 200 mg, 12/12h, por 10 dias OU Metronidazol oral 500 mg, 8/8h, por 10 dias (pacientes de baixo risco)
Grave	Vancomicina oral 125 mg, 6/6h, por 10 dias OU Fidaxomicina oral 200 mg, 12/12h, por 10 dias
Fulminante	Vancomicina oral 500 mg, 6/6 horas, nas primeiras 48-72 horas; seguidos de vancomicina oral 125 mg, 6/6 horas, até completar 10 dias se houver melhora clínica (considerar associação com metronidazol IV 500 mg, 8/8 horas) Em pacientes com íleo, enemas de 500 mg de vancomicina em 100ml de salina, 6/6 horas, podem ser considerados
Recorrência	Pulso com redução gradual de dose de vancomicina oral se primeiro tratamento com vancomicina, fidaxomicina ou metronidazol OU Fidaxomicina oral 200 mg, 12/12 horas, por 10 dias se primeiro tratamento com vancomicina ou metronidazol

Consideram-se como pacientes de baixo risco os jovens, sem comorbidades, que podem ser tratados em regime ambulatorial. Nesses, metronidazol é uma alternativa apropriada para casos não graves, especialmente em contextos de baixos recursos.

A ACG não recomenda o uso rotineiro de rifaximina e nem tigeciclina para o tratamento de ICD. O uso de agentes antimotilícos, como loperamida, não é recomendado em pacientes com ICD não tratada ou fulminante, mas podem ser usados após início do tratamento, embora os estudos não demonstrem benefício na redução de tempo de sintomas. Colestiramina não é recomendada pela possibilidade de interação com os antibióticos orais.

Para casos fulminantes, o nível de recomendação da associação de metronidazol IV é menor do que a relacionada no guidelines da IDSA frente a novas evidências que não demonstraram benefício na redução de necessidade de colectomia, morte ou taxa de recorrência com terapia combinada. Medidas de suporte devem ser administradas, com adequada reanimação volêmica e atenção para função renal. O grupo recomenda uma avaliação precoce por cirurgiões.

Não há estudos com o uso de fidaxomicina em casos de ICD fulminante e, portanto, esse fármaco não é recomendado como terapia inicial nesse contexto. Imunoglobulinas IV também não são recomendadas, apesar de alguns relatos de caso mostrarem benefício em casos refratários, uma vez que uma coorte com 79 pacientes não reproduziu esses resultados.

Embora recomende o uso de um regime prolongado de pulso com redução gradual de vancomicina oral para casos de ICD recorrente, a ACG faz recomendações em relação à posologia. A IDSA em seu guideline de 2017 sugere um esquema de 125 mg, 6/6 horas por 10-14 dias, 12/12 horas por 1 semana, 1x/dia por 1 semana e a cada 2 ou 3 dias por 2 a 8 semanas.

Doença refratária

Em casos de doença grave ou fulminante refratária ao uso de antimicrobianos, o transplante de microbiota fecal (TMF) deve ser considerado, principalmente em pacientes que não bons candidatos à cirurgia.

A maioria dos pacientes necessita de múltiplos procedimentos e uma abordagem guiada pela presença de pseudomembrana parece ser a mais eficiente. A administração de TMF deve ser repetida por meio de procedimento endoscópico a cada 3 ou 5 dias até resolução de pseudomembrana, em associação com terapia oral conforme os esquemas recomendados acima, com uma administração final quando esta não estiver mais presente.

Tratamento cirúrgico também é outra opção em casos de ICD grave ou fulminante refratária à terapia antibiótica, sendo procedimento padrão na presença de megacólon, isquemia ou perfuração.

Recomenda-se a realização de colectomia total com ileostomia terminal ou de derivação com ileostomia em loop, a critério do cirurgião, de acordo com sua avaliação, o estado clínico do paciente e sua tolerância ao estresse cirúrgico percebida pelo cirurgião.

Prevenção de recorrência

A maioria dos estudos define ICD recorrente como 3 ou mais episódios confirmados. TMF tem se mostrado uma opção segura e eficaz para o tratamento dessa condição, sendo superior à vancomicina na maioria dos estudos. A ACG recomenda o tratamento com TMF a partir do segundo episódio para evitar recorrências

As vias de administração recomendadas são por meio colonoscopia ou de cápsulas orais, com administração de enemas como opção se as demais não estiverem disponíveis ou forem de difícil execução como em pacientes pediátricos. A avaliação da eficácia do tratamento deve ser feita após 1 semana e no fim de 4 a 8 semanas. Para os que apresentam recorrência de ICD em até 8 semanas após TMF, a diretriz repetir a administração.

Eventos adversos costumam ser leves e incluem sintomas como cólicas, dor abdominal, náuseas, gases, diarreia, movimentos intestinais irregulares, constipação e febre baixa. Mesmo em pacientes imunocomprometidos, a ocorrência de eventos adversos graves é rara, mas caso de infecção com bacteremia já foram relatados.

Outras opções para prevenção de recorrência são terapia supressiva com vancomicina oral 125 mg, 1x/dia (que também pode ser usada como profilaxia em pacientes com doença recorrente durante períodos em que usem antibióticos na dose de 125 mg, VO, 1x/dia por até 5 das após o término do ciclo de antibiótico) e o anticorpo monoclonal contra toxina B bezlotoxumabe em pacientes de alto risco de recorrência (>65 anos com pelo menos um dos seguintes fatores de risco: imunossupressão, ICD grave ou segundo episódio de ICD nos últimos 6 meses).

Não há recomendação para interrupção de inibidores de bomba de prótons ou outros agentes antissecretórios caso haja indicação para seu uso por outras comorbidades.

Populações especiais

• Doença inflamatória intestinal: A presença de ICD deve ser pesquisada em pacientes com doença inflamatória intestinal que apresentam agudização dos sintomas com diarreia. Não existem estudos comparando as diferentes modalidades de tratamento nessa população e a ACG recomenda vancomicina 125 mg, VO, 6/6 horas por 14 dias como primeira linha de terapia. Nos casos de agudização da doença de base, imunossupressores não devem ser evitados durante o tratamento contra ICD e pode-se considerar progressão de terapia nos casos em que os sintomas não melhoram. À semelhança de outros grupos, TMF deve ser considerada em casos recorrentes.
• Gestantes e lactantes: Vancomicina é recomendada para o tratamento de gestantes e lactantes com diagnóstico de ICD, sem necessidade de interrupção da amamentação. Não há estudos adequados com fidaxomicina nessa população, devendo ser reservada para casos de falha ao uso de vancomicina. Em gestantes, deve-se evitar TMF para manejo de recorrência. Nesses casos, esquema supressivo com vancomicina oral é preferido com administração de TMF após o parto.
• Imunocomprometidos: Vancomicina e fidaxomicina são os agentes de primeira linha recomendados pela ACG. O rastreio inicial de doadores de fezes deve ser rigoroso caso TMF seja necessária e os receptores devem ser testados para CMV e EBV antes do procedimento pelo risco teórico de transmissão, embora nenhuma infecção por esse meio tenha sido detectada até o momento. Terapias imunossupressoras podem comprometer a formação de pseudomembranas e a ausência dessa estrutura não pode ser usada para excluir o diagnóstico de ICD nessa população.

Mensagens práticas

• A pesquisa de infecções por Clostridioides difficile deve ser realizada somente em pacientes sintomáticos e por meio de testagem em série, com GDH ou teste molecular seguido de pesquisa de toxinas.
• Pacientes com quadros suspeitos ou confirmados de ICD devem ser isolados e colocados em precaução de contato. A higienização das mãos deve ser realizada preferencialmente com água e sabão. Carreadores assintomáticos não necessitam de medidas de precaução específicas.
• Vancomicina oral é o principal agente disponível para o tratamento de ICD disponível no Brasil, com um esquema de 125 mg, 6/6 horas, por 10 dias sendo adequado para a maior parte dos casos, com exceção de casos de ICD fulminante em que a dose inicial deve ser de 500 mg, 6/6 horas. Também é primeira escolha em pacientes com DII, gestantes, lactantes e imunossuprimidos.
• Transplante de microbiota fecal é uma opção eficaz para o manejo de doença refratária e recorrente, sendo administrado preferencialmente por colonoscopia ou por meio de cápsulas orais.
• O uso racional de antibióticos é uma importante ferramenta na prevenção da ocorrência de ICD em ambiente hospitalar e na comunidade.

Referências bibliográficas

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• McDonald LC, Gerding DN, Johnson S, Bakken JS, Carroll KC, Coffin SE, Dubberke ER, Garey KW, Gould CV, Kelly C, Loo V, Sammons JS, Sandora TJ, Wilcox MH. Clinical Practice Guidelines for Clostridium difficile Infection in Adults and Children: 2017 Uptade by the Infectious Diseases Society of America (IDSA) and Society for Healthcare Epidemiology of America (SHEA). Clinical Infectious Diseases 2018;66(7):e1–e48. doi: 10.1093/cid/cix1085