Infecções por MBL: aztreonam-avibactam ou ceftazidima-avibactam?

O surgimento do aztreonam-avibactam (ATM-AVI) representa um importante avanço terapêutico no tratamento de infecções por Enterobacterales produtores de metalo-β-lactamases (MBL), principalmente aqueles produtores de NDM, VIM e IMP. Antes da disponibilidade dessa combinação, o esquema mais utilizado consistia na associação de ceftazidima-avibactam (CAZ-AVI) com aztreonam, estratégia baseada no racional farmacológico de que o avibactam protegeria o aztreonam da hidrólise pelas β-lactamases de serina frequentemente coexpressas nesses microrganismos.

Apesar de, até o momento, não existirem estudos comparando diretamente ATM-AVI e CAZ-AVI + aztreonam, um artigo recente objetivou avaliar criticamente as duas abordagens sob os pontos de vista microbiológico, farmacocinético e clínico.

Imagem de freepik

Fundamentação microbiológica

O aztreonam apresenta uma característica singular entre os β-lactâmicos: é naturalmente resistente à hidrólise pelas metalo-β-lactamases. Entretanto, sua atividade pode ser anulada quando a bactéria produz simultaneamente β-lactamases de serina, como ESBL, AmpC ou KPC. Nesses casos, o avibactam inibe essas enzimas, restaurando a atividade do aztreonam.

Assim, tanto o ATM-AVI quanto a combinação CAZ-AVI + aztreonam compartilham o mesmo princípio biológico: permitir que o aztreonam exerça sua atividade contra o patógeno produtor de MBL.

Estudos de vigilância microbiológica demonstram excelente atividade in vitro do ATM-AVI, com taxas de suscetibilidade próximas de 97–99% entre Enterobacterales produtores de carbapenemases, incluindo isolados produtores de MBL.

Mecanismos emergentes de resistência

Apesar da elevada atividade microbiológica, alguns mecanismos podem reduzir a eficácia do ATM-AVI. O principal deles são inserções de quatro aminoácidos na proteína ligadora de penicilina 3 (PBP3), especialmente em cepas de Escherichia coli produtoras de NDM. Essas alterações diminuem a afinidade do aztreonam pelo seu alvo, elevando a MIC.

Esse fenômeno pode ser potencializado pela presença simultânea de AmpC adquirida (como CMY-42), perda de porinas e aumento de bombas de efluxo. Essas alterações têm sido descritas principalmente em linhagens provenientes da Índia e de outros países asiáticos, embora já estejam disseminadas em diversas regiões do mundo.

Leia também: Devo administrar beta-lactâmico ou vancomicina primeiramente no início da sepse?

Vantagens microbiológicas do ATM-AVI

Uma vantagem importante do ATM-AVI é a disponibilidade de testes padronizados de suscetibilidade (MIC e difusão em disco), permitindo interpretação mais reprodutível pelos laboratórios de microbiologia.

Já para CAZ-AVI associado ao aztreonam não existe método universalmente validado para avaliação da suscetibilidade da combinação, o que dificulta a padronização laboratorial e a interpretação dos resultados.

Aspectos farmacocinéticos e farmacodinâmicos

Como aztreonam e avibactam são administrados juntos na mesma preparação, ambos permanecem expostos simultaneamente durante todo o intervalo terapêutico. Essa sincronização evita períodos em que o aztreonam poderia permanecer desprotegido contra β-lactamases de serina.

Na combinação CAZ-AVI + aztreonam, essa sobreposição depende da administração simultânea das duas infusões. Pequenos atrasos entre elas podem reduzir a exposição adequada ao avibactam, comprometendo potencialmente a atividade antimicrobiana.

Evidências clínicas

Os dados disponíveis para ATM-AVI provêm principalmente de dois estudos prospectivos de fase 3. Embora o número de pacientes infectados por produtores de MBL seja pequeno, os resultados mostraram tendência a melhores taxas de cura clínica e sobrevida quando comparados às terapias convencionais.

Por outro lado, a maior parte das evidências para CAZ-AVI + aztreonam deriva de estudos observacionais, séries de casos e coortes retrospectivas. Em bacteremias por Enterobacterales produtores de MBL, observou-se sobrevida em 30 dias próxima de 80%, superior às terapias baseadas em polimixinas utilizadas como comparação histórica.

Os autores ressaltam, entretanto, que essas populações são extremamente heterogêneas e que não é possível inferir superioridade de qualquer estratégia apenas pela comparação indireta entre estudos.

Segurança

Ambos os esquemas apresentam perfil de segurança considerado favorável.

No estudo COMBINE, envolvendo CAZ-AVI + aztreonam, cerca de 40% dos voluntários apresentaram elevações transitórias de aminotransferases, sem repercussão clínica e reversíveis após a suspensão do tratamento.

Nos estudos com ATM-AVI, alterações hepáticas ocorreram em aproximadamente 5% dos pacientes, sem evidências de hepatotoxicidade grave relacionada ao medicamento. Embora comparações indiretas devam ser interpretadas com cautela, os dados sugerem menor frequência de alterações laboratoriais hepáticas com ATM-AVI.

Saiba mais: Descalonamento de antibióticos em paciente adulto com sepse de origem comunitária

Implicações práticas

Na prática clínica atual, o ATM-AVI oferece algumas vantagens relevantes:

• formulação fixa, garantindo sincronização farmacocinética entre aztreonam e avibactam;
• maior simplicidade operacional;
• menor risco de erros relacionados ao tempo de administração;
• disponibilidade de testes padronizados de suscetibilidade.

Por sua vez, a associação CAZ-AVI + aztreonam permanece uma alternativa válida, especialmente em locais onde o ATM-AVI ainda não está disponível. Entretanto, sua utilização exige maior atenção quanto à administração simultânea das infusões e apresenta maior complexidade logística.