Devo administrar beta-lactâmico ou vancomicina primeiramente no início da sepse?

A associação entre beta-lactâmicos e vancomicina é muito comum. No paciente com sepse é frequente que o início da antibioticoterapia precisa ser feita de modo empírico e com isso a associação de antibióticos para tratar bactérias, gram, negativos e gram-positivas é muito comum. 

Resta dúvida em qual ordem você deve administrar esses dois antibióticos? O mais comum é que se administra antes beta-lactâmicos e logo depois a vancomicina. Isso faz parte do primeiro racional de que os beta-lactâmicos são antibióticos que dependem da manutenção do nível sério com elevado para que sejam mais ativos e são bactericidas, enquanto a vancomicina é um antibiótico que depende de tempo e de duração de tempo de administração. Evidências recentes apontam que o uso de vancomicina de maneira precoce não melhorou o prognóstico de pacientes com sepse por bactérias gram-positivas, ao passo que os beta-lactâmicos influenciam o desfecho de infecções por bactérias gram-negativas e aquelas bactérias gram-positivas sensíveis. 

Um estudo recente retrospectivo apontou que a administração de beta-lactâmico antes da vancomicina está associada com uma redução de risco relativo de quase 50% na mortalidade precoce. No entanto, era um estudo com várias falhas do ponto de vista metodológico e que também sugeria que novos estudos deveriam ser feitos. 

Métodos 

Os autores realizaram uma observação de uma coorte retrospectiva em cinco hospitais em Massachusetts, Estados Unidos, que incluíram dois hospitais acadêmicos e três hospitais comunitários entre 2015 e 2022. Todos os dados foram coletados a partir de prontuários eletrônicos. Eles incluíram pacientes adultos com infecção suspeita que era definida como aquele paciente que teve coleta de hemoculturas e início de antibiótico por via venosa dentro das primeiras 24 horas após a chegada no setor de emergência; eles definiram a sepse como a presença de infecção associada à disfunção orgânica aguda dentro das primeiras 12 horas da chegada do paciente. Eles usaram a definição SEP-1 para disfunções orgânicas, na qual hipotensão com pressão sistólica abaixo de 90 mmHg, lactato maior que 2 mmol/l, o uso de ventilação invasiva ou não invasiva, creatinina sérica maior que 2 mg/dl, bilirrubina acima de 2 mg/dl, além de plaquetopenia abaixo de 100 mil/mm3. Dentro desses grupos, eles classificaram o paciente que recebia antibiótico beta-lactâmico como aquele com algum destes: ceftriaxona, ampicilina com sulbactam, piperacilina-tazobactam, meropenem ou imipenem com cilastatina. Estes pacientes também receberam vancomicina dentro das primeiras 24 horas de tratamento. Eles excluíram pacientes que foram transferidos para outros hospitais fora do sistema. Aqueles pacientes também que entraram em cuidados paliativos ou limitação terapêutica nas primeiras seis horas depois da chegada. Admissão para as aulas obstétricas e psiquiátricas do hospital. Aqueles que receberam antibiótico antes da chegada no hospital e outros pacientes que tiveram erro na coleta de dados, principalmente sinais vitais e exames laboratoriais. 

A comparação foi feita se o paciente recebeu beta-lactâmico primeiro e depois vão comer cena versus os pacientes que receberam primeiro vão comer cena para depois receber beta-lactâmico. Outras variáveis de interesse foram demográficas características do caso, por exemplo, o ano de inclusão no estudo, a chegada de ambulância ou chegada diretamente na emergência, se o hospital era de comunidade ou universitário e se paciente teve alta do hospital nos 90 dias anteriores. 

As comorbidades foram analisadas através do escore Elixhauser, no qual leucemia linfoma tumores sólidos, com o sem metástase pneumopatia crônica, diabetes insuficiência cardíaca, disfunção hepática insuficiência renal e um composto de um índice de mortalidade de Alex housed junto com marcadores de severidade de doença fisiológica como sinais vitais, dados laboratoriais, vasopressores e uso de suporte respiratório. Duas análises foram feitas como a primeira, sendo a mortalidade do paciente e a segunda o tempo até a primeira dose de infusão do antibiótico. A análise dos subgrupos também foi feita com os pacientes que tinham hemoculturas positivas com os pacientes que tinham culturas positivas para Staphylococcus aureus resistente à meticilina para paciente que tinham infecção por pseudomonas e para aqueles que tinham choque séptico também.  

Resultados 

A coorte final para análise incluiu 25.391 pacientes que foram admitidos com suspeita de sepse entre junho de 2015 e agosto de 2022. Esses pacientes receberam Beta, lactâmicos e vancomicina nas primeiras 24 horas, distribuídos da seguinte maneira. 84 por cento recebeu beta-lactâmico primeiramente versus 16% que recebeu vancomicina antes de beta-lactâmicos. Os beta-lactâmicos mais usados foram cefepima (58%), piperacilina-tazobactam (19%) e ceftriaxona entre parênteses (16%). 

Houve algumas diferenças entre os grupos de beta-lactâmico ou vancomicina administrados de primeiras pacientes que receberam beta-lactâmicos eram mais jovens (cerca de dois anos a menos), chegavam por ambulância de maneira mais frequente e eram admitidos mais frequentemente em hospitais universitários e tiveram mais hospitalizações nos últimos três meses. Todas essas diferenças foram de 3% a 4%, sendo, portanto, pequenas. Os pacientes receberam beta-lactâmicos primeiro também tinham menos comorbidades, menos anormalidades nos sinais vitais e de resultados laboratoriais. Usaram também menos suporte de oxigênio e vasopressores nas primeiras 12 horas, mas todas essas diferenças foram de no máximo 3% a 4% entre os dois grupos. 

Os resultados de patógenos que causaram as infecções foram também diferentes entre os dois grupos. Os pacientes que receberam primeiramente vancomicina tinham mais infecções de pele e partes moles, enquanto aqueles que receberam beta-lactâmicos primeiro tinham mais sepse, com infecções do trato urinário e infecções intra-abdominais. Não houve diferença na taxa de pneumonia ou de meningo encefalite. A taxa de bacteremia associada a outras infecções ou isoladas foi bastante similar entre os dois gordos, 16% versus 15%. Mas o grupo com culturas positivas para MSSA e MRSA foram mais comuns no grupo que tratou o primeiro com vancomicina.  

Houve diferenças significativas em relação ao tempo de início de antibioticoterapia nos dois grupos. O grupo com vancomicina primeiro demorou 175 minutos (mediana) da chegada na emergência para resolver a primeira dose de vancomicina, enquanto o grupo de beta-lactâmico demorou 133 minutos, como a diferença média de 42 minutos a menos. No grupo de vancomicina primeiro, os beta-lactâmicos foram administrados com mediana de 339 minutos de chegada, o que dá uma diferença de três horas a mais. Em relação ao outro grupo que recebeu primeiro beta-lactâmico, a mediana de tempo até início de vancomicina foi de 242 minutos, com uma diferença em média de 109 minutos, entre o início do beta-lactâmico e a subsequente administração de vancomicina. Esse dado pode demonstrar a heterogeneidade de inclusão de pacientes, já que não parece haver muito sentido numa demora maior de infusão de beta-lactâmico quando se recebe vão comer, sendo inicialmente do contrário, que é administrar beta-lactâmico e receber vancomicina. Logo após é provável que a diferença da suspeita de infecção e mesmo a gravidade dos pacientes possa ter influenciado esse tempo de início de antibiótico. 

A mortalidade hospitalar que foi bastante similar entre os dois grupos, sendo de 13,4% no grupo beta-lactâmico e 13,6% no grupo vancomicina numa análise crua primária, a estratégia de administrar primeiro beta-lactâmico esteve associado com uma mortalidade menor de 0,89 e intervalo de confiança de 95% de 0,80 até 0,99, com p valor significativo de 0,046. Mas quando o tempo até a primeira dose de antibiótico substitui a variável “tempo até a primeira dose” de beta-lactâmico, essa associação é atenuada e não é mais significativa, com odds ajustado de 0,93 (IC 95% de 0,82 a 1,05). Esse resultado pode supostamente ter acontecido pelo viés de pacientes com suspeita de sepse: receberem primeiro beta-lactâmico pelo costume da maior parte dos médicos. Então, logo no início da observação dos resultados pode haver um viés de escolha da estratégia de tratamento, o que não inviabiliza o estudo, mas torna essa tendência muito duvidosa em relação a essa avaliar o desfecho da mortalidade. 

De um modo geral, a análise dos subgrupos e análise de sensibilidade do estudo teve tendência a demonstrar menor mortalidade no grupo que usou primeiro beta-lactâmico, embora não tenha havido uma significação estatística. Entretanto, o subgrupo com paciente com sepse e sem choque nas primeiras 12 horas teve uma associação significativa de menor mortalidade com a estratégia de primeiramente beta-lactâmico, com odds ratio de 0,80. Esses resultados foram semelhantes quando você usou uma definição de choque mais estrita e quando a janela de tempo para antibióticos do início da disfunção orgânica foi mais curta (com redução de 12 para 6 horas no tempo de choque e de 6 para 3 horas no tempo para diagnóstico da disfunção orgânica). Numa análise de propensão que encontrou pares de 3.938 pacientes, a mortalidade não foi diferente com os odds de 0,94 e intervalo de confiança 0,82 a 1,07 – portanto é provável não haver diferença de prognóstico quando se inicia beta-lactâmicos ou vancomicina. 

Conclusões 

De maneira prática, o que esse estudo pode ajudar é determinar que a infusão de beta-lactâmicos seja priorizada quando se precisa da associação desses antibióticos com a vancomicina, exceto quando houver suspeitas de infecção de peles e partes, principalmente quando o envolvimento de bactérias gram-positivas é muito suspeito. O certo é que deve ser a atenção. Quando se administra, vão começar na primeiro que não se demore muito a administrar beta-lactâmico administração de vancomicina costuma ser lenta no seu início, observando principalmente a reação adversa que é incomum, mas pode ser grave da síndrome da pessoa vermelha, na qual a velocidade de infusão no antibiótico é muito crítica. Então este fato aponta também para a importância de se priorizar beta-lactâmico, sendo administrado antes de glicopeptídeos. Mas a interferência no desfecho mortalidade não parece ser significativo em relação a administrar um ou outro antibiótico primariamente se o tempo para antibioticoterapia na sepse deve ser de até uma hora do início do protocolo e mais recentemente para os pacientes que não tem choque, é aceitável que seja iniciado em até três horas. O início do beta-lactâmico parece ser mais adequado, enquanto a administração de vancomicina pode ser realizada a seguir.