Infecções fúngicas invasivas: revisão dos critérios europeus

Infecções fúngicas invasivas estão associadas a grandes taxas de morbidade e mortalidade. Mais frequentes em pacientes imunocomprometidos, especialmente os com neoplasia ativa em tratamento, também podem acometer imunocompetentes, sendo de difícil diagnóstico nessa população.

Infecções fúngicas invasivas

A Organização Europeia de Pesquisa e Tratamento de Câncer e o Consórcio de Pesquisa e Grupo de Estudos em Micoses (EORTC/MSGERC) publicaram, em 2008, um consenso com definições para infecções fúngicas invasivas, o que facilitou a pesquisa e o tratamento dessas condições ao uniformizar seu diagnóstico.

Entretanto, as definições do consenso não eram adequadas para algumas populações de pacientes, como os admitidos em UTI ou pacientes pediátricos. Além disso, nem todas as infecções fúngicas estavam contempladas e novas evidências em relação a testes diagnósticos surgiram. Em 2020, uma revisão do consenso foi publicada com o objetivo de abordar esses tópicos. A seguir, as principais atualizações.

População pediátrica

A revisão destaca que neonatos apresentam uma incidência de candidíase invasiva mais alta do que em outros grupos etários e que as manifestações de infecções fúngicas invasivas em indivíduos com menos de 18 anos podem diferir muito – tanto clinica quanto radiologicamente – da população adulta.

Particularmente, neonatos apresentam fatores de risco para candidíase invasiva que são exclusivos dessa população, como prematuridade. Além disso, são desproporcionalmente afetados por meningoencefalite hematogênica por cândida, condição que pode levar a crises convulsivas, hemorragia intraventricular e atraso no desenvolvimento.

Os sintomas são geralmente sutis e frequentemente as culturas são estéreis. Com isso, o diagnóstico é mais comumente presumido pela presença de marcadores inespecíficos que demonstraram ser preditores de candidemia em crianças, como aumento de PCR e a presença de trombocitopenia. Nos neonatos, urinoculturas positivas são consideradas como tendo mesmo valor do que hemoculturas positivas para a presença de candidíase invasiva.

Outra diferença importante é na epidemiologia. Em adultos, a espécie de Candida não albicans mais comumente relacionada a infecções invasivas é C. glabrata. Já na população pediátrica, C. parapsilosis é a espécie não albicans mais frequentemente isolada. A diferença na etiologia tem implicações terapêuticas, uma vez que espécies de C. glabrata têm suscetibilidade variável a fluconazol, com taxas crescentes de resistência a esse azólico. Já C. parapsilosis são frequentemente sensíveis a fluconazol, mas alguns estudos demonstram suscetibilidade in vitro reduzida a equinocandinas.

Em relação a infecções por fungos filamentosos, defeitos na imunidade inata constituem um importante fator de risco na população pediátrica, com associação especial entre infecções por Aspergillus nidulans e doença granulomatosa crônica.

Os dados em relação ao uso de biomarcadores como galactomanana ou beta-D-glucana na população pediátrica ainda são escassos, mas alguns estudos mostram performance similar de galactomanana entre adultos e crianças quando usada como ferramenta adjuvante no diagnóstico de aspergilose invasiva.

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Manifestações radiológicas

A revisão considera que as manifestações radiológicas de infecções por fungos filamentosos são mais variadas do que originalmente descrito. As evidências atuais sugerem que tomografias computadorizadas de alta resolução são métodos preferíveis na prática clínica em relação a RNM, Rx de tórax ou PET.

Em pacientes neutropênicos com aspergilose invasiva pulmonar, nódulos e infiltrados com sinal do halo são achados úteis para diagnóstico, mas são considerados inespecíficos em outras populações. Em indivíduos não neutropênicos, a presença de múltiplos nódulos pulmonares e outros vários achados, como broncopneumonia, consolidações, cavitações, derrame pleural, opacidades em vidro fosco, aspecto de árvore em brotamento e atelectasia, já foram descritos.

Algumas manifestações radiológicas parecem estar mais associadas a mucormicose pulmonar do que a aspergilose invasiva pulmonar, tais como consolidação (apresentação mais frequente de mucormicose pulmonar), massas pulmonares, nódulos ou cavitações, múltiplos (> 10) nódulos e derrames pleurais.

Métodos diagnósticos não baseados em cultura

O grupo utiliza diferentes pontos de corte de acordo com a amostra clínica ao invés de por grupo etário ou classificação do receptor. Os autores ressaltam que os testes de galactomanana estão validados pelo fabricante somente para soro e lavado broncoalveolar, mas consideram que a detecção de galactomanana no plasma e no LCR apoiam o diagnóstico de aspergilose invasiva. Entretanto, os resultados devem ser avaliados com cautela em pacientes previamente expostos a antifúngicos com ação sobre fungos filamentosos, uma vez que diminuem a sensibilidade do teste.

A revisão também considera que, em determinadas populações, a detecção de beta-D-glucana pode ser adequada para o diagnóstico de infecção fúngica invasiva provável. Pacientes com neoplasia hematológica com ou sem neutropenia, com neutropenia após transplante de células hematopoiéticas e pacientes críticos considerados de alto risco para candidíase invasiva (cirurgia gastrointestinal com deiscências recorrentes de anastomoses, perfurações do trato gastrointestinal superior ou pancreatite necrotizante) estão incluídos nessa classificação.

O consenso adota o ponto de corte de 80 pg/ml, com valores superiores sendo considerados positivos. O grau de confiança de que um teste seja um verdadeiro positivo aumenta com valores muito acima do ponto de corte e com testes sustentadamente positivos. Importante destacar que as recomendações se aplicam somente para o uso do teste em amostras de soro.

O teste T2Candida é um exame molecular aprovado pelo FDA para a detecção das espécies mais comuns de Candida em amostras de sangue. Apresenta um alto valor preditivo negativo (VPN), mas um valor preditivo positivo (VPP) variável. O VPP é maior em pacientes com leucemia neutropênicos sem uso de profilaxia antifúngica ou recipientes de transplante de medula óssea.

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Outro exame molecular revisado é o PCR para Aspergillus. Os autores consideram que há evidências o suficiente para recomendação de seu uso como ferramenta diagnóstica de aspergilose invasiva em adultos, podendo ser aplicado em amostras de soro, plasma, sangue total e lavado broncoalveolar. Vantagens desse método incluem identificação do gênero e espécie de Aspergillus e de algumas mutações relacionadas a resistência a triazólicos.

Definições de outras micoses

No novo consenso, são feitas definições para o diagnóstico de pneumocistose em indivíduos não infectados pelo HIV. São considerados pacientes com risco aumentado para PCP: usuários de corticoides em doses terapêuticas por pelo menos duas semanas nos últimos dois meses, os submetidos a tratamento com imunossupressores, anti-inflamatórios ou antineoplásicos e os que apresentam contagem baixa de linfócitos T-CD4 por alguma condição médica, como imunodeficiência primária, neoplasias hematológicas e receptores de transplante de órgãos sólidos ou de células hematopoiéticas.

Critérios clínicos para suspeita do diagnóstico nesse contexto incluem tosse, dispneia e hipoxemia. Radiologicamente, a infecção pode se expressar por opacidades em vidro fosco bilaterais e, menos frequentemente, consolidações, nódulos pulmonares pequenos, infiltrados unilaterais, derrame pleural e lesões císticas.

Em relação a testes diagnósticos, o consenso considera que RT-PCR quantitativo para Pneumocystis jirovecii é um método preferencial ao PCR qualitativo, podendo ser aplicado em amostras de lavado broncoalveeolar ou escarro. Entretanto, os valores de corte não estão bem estabelecidos. Da mesma forma, em um contexto clínico compatível em que outras infecções fúngicas já tenham sido excluídas, níveis séricos de beta-D-glucana ≥ 80ng/L em 2 ou mais amostras podem ser úteis para um diagnóstico provável da doença

Para as micoses endêmicas, a definição de infecção provável envolve evidências de exposição ambiental ao fungo suspeito, presença de quadro clínico compatível e a presença de antígenos de Histoplasma ou Blastomyces em qualquer fluido corporal ou de anticorpos contra Coccidoides spp. no soro ou LCR.

Critérios revisados

Abaixo, os critérios revisados do novo consenso para infecções fúngicas comprovadas:

Fungo	Microscopia (material estéril)	Cultura (material estéril)	Sangue	Sorologia	Testes moleculares
Fungos filamentosos	Presença de hifas ou formas leveduriformes melanizadas acompanhadas de evidência de lesão tecidual	Crescimento de fungos filamentosos pigmentados ou hialinos de material normalmente estéril (coletado em condições estéreis) e que tenha evidências de infecção, exceto LBA, espécies de seios paranasais e urina	Hemocultura com crescimento de fungo filamentoso em um contexto compatível com processo infeccioso	Não se aplica	Amplificação de DNA por PCR combinado com sequenciamento em amostras fixadas em parafina
Leveduras	Presença de células leveduriformes, como leveduras encapsuladas de Cryptococcus spp. ou Candida spp.com pseudohifas ou hifas verdadeiras	Crescimento de leveduras de material normalmente estéril (coletado em condições estéreis) e que tenha evidências de infecção	Hemoculturas com leveduras (Cryptococcus ou Candida) ou células leveduriformes  (Trichosporon spp.)	Antígeno de criptococo em LCR ou sangue confirma criptococose	Amplificação de DNA por PCR combinado com sequenciamento em amostras fixadas em parafina
Pneumocistose	Detecção do microrganismo em tecido, LBA ou escarro por coloração convencional ou imunofluorescência	Não se aplica	Não se aplica	Não se aplica	Não se aplica
Micoses endêmicas	Histolopatológico ou exame microscópico direto de um local acometido com presença de uma forma característica do fungo	Crescimento do fungo de amostras de um local acometido	Hemocultura com a presença do fungo	Não se aplica	Não se aplica

Referência bibliográfica:

• Donnelly, JP, Chen, SC, et. al. Revision and Update of the Consensus Definitios of Invaive Fungal Disease From the European Organization for Research and Treatment of Cancer and the Mycoses Study Group Education and Research Consortium. Clinical Infectious Diseases 2020;71(6):1367–76. DOI: 10.1093/cid/ciz1008