Asciminibe versus outros TKIs na primeira linha da LMC

A leucemia mieloide crônica (LMC) é frequentemente tratada com inibidores de tirosina quinase (TKIs), como o imatinibe e os TKIs de segunda geração. Embora esses tratamentos controlem a doença, eles podem apresentar efeitos adversos que comprometem a qualidade de vida e levar à troca de medicamentos. O asciminibe é um novo inibidor de BCR::ABL1 que, ao visar especificamente o bolsão miristoil, pode apresentar maior eficácia e menor toxicidade, sendo uma promessa para pacientes recém-diagnosticados com LMC. 

Métodos

O estudo ASC4FIRST, de fase 3, incluiu 405 pacientes com LMC em fase crônica, com idade superior a 18 anos, diagnosticados nos três meses anteriores à inclusão no estudo (incluídos apenas pacientes em fase crônica). Os participantes foram randomizados em uma proporção de 1:1 para receber asciminibe (80 mg/dia) ou um TKI selecionado pelo investigador (imatinibe, nilotinibe, dasatinibe ou bosutinibe) em doses aprovadas para tratamento em primeira linha. Os pacientes foram estratificados conforme a pontuação de risco de longo prazo (ELTS; baixo risco, ≤ 1,5680; risco intermediário, >1,5680 a ≤2,2185; e alto risco, >2,2185) e o TKI escolhido antes da randomização. Os critérios de inclusão foram baseados nas diretrizes do European LeukemiaNet 2020, e foram permitidos tratamentos prévios com hidroxiureia e anagrelida. Tratamento com imatinibe, nilotinibe, dasatinibe ou bosutinibe por até 2 semanas antes da randomização também foi permitido (um possível ponto de viés importante no estudo). A análise de eficácia foi baseada na resposta molecular maior (BCR::ABL1 ≤0,1% na escala internacional) em 48 semanas. Outro ponto de viés de coleta e análise deve ser citado, uma vez que o patrocinador do estudo, a empresa Novartis, realizou a coleta dos dados e análise dos resultados, não sendo formado grupo analisador independente ou realizado cegamento da equipe de pesquisadores envolvida. 

Saiba mais: Como diagnosticar e fechar prognóstico da leucemia linfocítica crônica e do SLL?

Resultados

Ao final de 48 semanas, 67,7% dos pacientes no grupo asciminibe atingiram resposta molecular maior, comparado a 49,0% dos que usaram TKIs selecionados pelo investigador. Em subgrupos específicos, como o que utilizou imatinibe, a diferença foi ainda maior (69,3% vs 40,2%). O tempo para alcançar a resposta também foi mais curto com asciminibe. Os eventos adversos graves foram menos frequentes no grupo do asciminibe, sendo que 38,0% dos pacientes apresentaram eventos de grau 3 ou superior, comparado a 44,4% com imatinibe e 54,9% com TKIs de segunda geração. Não foi um desfecho primário a comparação direta de asciminibe com o grupo dos TKIs de segunda geração. A taxa de descontinuação do asciminibe foi inferior à do imatinibe ou de outros TKIs de segunda geração (13,4% vs 36,3% vs 23,5%, respectivamente); as principais causas de descontinuação foram: efeito terapêutico considerado insatisfatório (6% vs 20,6% vs 9,8% respectivamente) e eventos adversos (5,5% vs 10,8% vs 9,8% respectivamente). O grupo de pacientes no estrato asciminibe versus imatinibe eram mais velhos, o que pode ter impactado principalmente nos eventos adversos intoleráveis. Não foram detectadas mutações do T315I. 

Discussão

Asciminibe mostrou-se superior em termos de eficácia e segurança em comparação aos TKIs usados atualmente, especialmente quando comparado ao imatinibe. Embora o estudo não tenha sido desenhado para comparar diretamente o asciminibe com TKIs de segunda geração, a eficácia observada sugere um potencial benefício. A segurança também foi um destaque, com menos eventos adversos graves e menos interrupções de tratamento no grupo do asciminibe. 

Leia também: Acalabrutinibe no paciente com diagnóstico de linfoma do manto recidivado

Conclusão

Asciminibe demonstrou ser uma opção promissora como terapia de primeira linha para LMC, com eficácia superior e perfil de segurança favorável em comparação com os TKIs tradicionais. No entanto, vários vieses puderam ser identificados neste estudo de fase III, o que reduz o grau da evidência. Mais estudos de longo prazo são necessários para avaliar a durabilidade da resposta e a potencial remissão sem tratamento.