Hipoglicemiantes orais versus insulina no diabetes mellitus gestacional

A insulina tem sido o tratamento farmacológico de primeira escolha para o diabetes gestacional, comprovando-se eficaz na melhora dos desfechos perinatais em pacientes que não conseguem controlar adequadamente a glicose apenas com dieta. Nos últimos 20 anos, agentes orais como a metformina e a gliburida (glibenclamida) surgiram como alternativas viáveis, sendo mais fáceis de administrar, menos custosos e com maior aceitação pelos pacientes. Contudo, a American Diabetes Association não recomenda esses agentes como primeira escolha devido à transferência placentária e dados limitados sobre a segurança a longo prazo. Apesar disso, estudos recentes indicam que grande parte das pacientes nos EUA e no Reino Unido recebem metformina ou gliburida como tratamento inicial para diabetes gestacional. 

A satisfação com a metformina é maior em comparação à insulina, embora seja comum a necessidade de suplementação com insulina, e o início precoce do uso de metformina não evita essa necessidade. A gliburida, utilizada como monoterapia, mostrou eficácia clínica semelhante à insulina, embora esteja associada à hipoglicemia materna como efeito adverso mais frequente. Estratégias combinadas envolvendo metformina, gliburida e, por último, insulina podem reduzir o uso de insulina suplementar, aumentar a satisfação das pacientes e diminuir os custos. Um estudo randomizado recentemente publicado no JAMA avaliou se o início com metformina, seguido de gliburida e insulina, é uma abordagem não inferior ao tratamento direto com insulina na prevenção de recém-nascidos grandes para a idade gestacional. 

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Metodologia 

Trata-se de um ensaio clínico randomizado realizado em 25 centros na Holanda de junho de 2016 a novembro de 2022, com acompanhamento concluído em maio de 2023. O estudo incluiu 820 indivíduos com diabetes gestacional e gestação única, entre 16 e 34 semanas, que apresentavam controle glicêmico insuficiente após 2 semanas de mudanças na dieta (definido como glicemia de jejum >95 mg/dL [>5,3 mmol/L], glicemia pós-prandial de 1 hora >140 mg/dL [>7,8 mmol/L] ou glicemia pós-prandial de 2 horas >120 mg/dL [>6,7 mmol/L], medido por automonitoramento de glicose capilar). 

Os participantes foram randomizados para receber metformina (iniciada com dose de 500 mg uma vez ao dia, aumentando a cada 3 dias até 1000 mg duas vezes ao dia ou a maior dose tolerada; n = 409) ou insulina (prescrita conforme a prática local; n = 411). A gliburida foi adicionada à metformina e, se necessário, a insulina substituiu a gliburida para atingir as metas de glicose. 

O desfecho primário foi a diferença entre os grupos na porcentagem de recém-nascidos grandes para a idade gestacional (peso ao nascer >percentil 90 com base na idade gestacional e sexo). Desfechos secundários incluíram hipoglicemia materna, parto cesáreo, hipertensão induzida pela gestação, pré-eclâmpsia, ganho de peso materno, parto prematuro, tocotraumatismo, hipoglicemia neonatal, hiperbilirrubinemia neonatal e admissão em unidade de terapia intensiva neonatal. 

Resultados 

O estudo incluiu 820 participantes com diabetes gestacional, gestação única e controle glicêmico insuficiente após intervenções dietéticas. Eles foram randomizados em dois grupos: 409 alocados para agentes orais (metformina, gliburida e insulina, se necessário) e 411 para insulina como tratamento inicial. As características basais dos participantes foram semelhantes, com idade média de 33,2 anos e IMC médio de 30,4. No grupo de agentes orais, 79% mantiveram controle glicêmico apenas com medicamentos orais, enquanto 7,7% necessitaram de insulina. No grupo da insulina, 0,5% não receberam o tratamento conforme designado. 

Entre os resultados primários, 23,9% dos recém-nascidos no grupo de agentes orais foram classificados como grandes para a idade gestacional, em comparação com 19,9% no grupo de insulina (diferença de risco absoluto de 4,0%, IC 95% entre -1,7% a 9,8%; p = 0,09). Isso indica que a não inferioridade do tratamento oral não foi comprovada. Os desfechos secundários não mostraram diferenças significativas, exceto pela maior frequência de hipoglicemia materna no grupo de agentes orais (20,9% vs. 10,9%). Efeitos adversos, como náusea e diarreia, foram mais comuns no grupo oral, enquanto a satisfação geral com o tratamento foi similar entre os grupos. 

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Mensagem final 

Embora os agentes orais apresentem potencial para controle glicêmico eficaz e maior aceitação por parte dos pacientes, este estudo não estabeleceu sua não inferioridade em relação à insulina no desfecho primário. No entanto, os agentes orais se mostraram vantajosos em termos de conveniência e recomendação pelos participantes, destacando a necessidade de mais investigações para validar sua segurança e eficácia em diferentes contextos. 

E a insulina parece se manter como principal escolha no tratamento farmacológico do diabetes durante a gestação.