O câncer epitelial de ovário não é uma doença única. Na prática, ele funciona mais como uma família de tumores com aparência, comportamento biológico, prognóstico e sensibilidade terapêutica diferentes. O carcinoma seroso de alto grau, por exemplo, costuma ser avançado, muito associado a TP53 e HRD; já o carcinoma de células claras está mais relacionado a paciente com diagnóstico prévio de endometriose, ARID1A e PIK3CA; o seroso de baixo grau é mais ligado à via MAPK e o mucinoso pode confundir com sítio primário originário de trato gastrointestinal.
Nesse sentido, o consenso “Morphological and molecular characterization of epithelial ovarian cancer: SEOM-SEAP consensus guidelines for biomarker integration in clinical practice”, publicado em 2026 na revista Clinical and Translational Oncology, elaborado na Espanha pela Sociedade Espanhola de Oncologia Médica (SEOM) e pela Sociedade Espanhola de Anatomia Patológica (SEAP), teve por objetivo revisar as principais características morfológicas e moleculares do câncer epitelial de ovário e propor recomendações práticas para a integração de biomarcadores no diagnóstico, prognóstico e seleção de tratamento.
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Carcinoma seroso de alto grau concentra alterações em HRD
O carcinoma seroso de alto grau representa cerca de 70% dos cânceres epiteliais de ovário e é o subtipo mais letal. A maioria das pacientes já chega em estágio avançado, e isso explica por que esse tumor concentra grande parte da mortalidade. Morfologicamente, é um tumor agressivo, com alta atividade mitótica, necrose frequente, padrão arquitetural variado e expressão anômala de p53. Na imunohistoquímica, costuma expressar CK7, PAX8, WT1, receptor de estrogênio e p16, além do padrão mutado de p53.
Do ponto de vista molecular, praticamente todos os carcinomas serosos de alto grau apresentam alteração em TP53 e uma proporção importante apresenta defeitos na via de reparo por recombinação homóloga, especialmente por mutações germinativas ou somáticas em BRCA1 e BRCA2.
O consenso destaca que o fenótipo de deficiência de recombinação homóloga, ou HRD, pode surgir por múltiplos caminhos. Como por mutação germinativa ou somática de BRCA ou por hipermetilação de BRCA1. Ela também pode envolver outros genes da via HRR, como RAD51C, RAD51D, PALB2, BRIP1 e ATM.
Um ponto interessante é a variante morfológica chamada SET, com padrão sólido, pseudoendometrioide e transicional. Segundo o consenso, cerca de 90% desses tumores são considerados HRD e indicam uma biologia mais sensível a platina e inibidores de PARP.
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A heterogeneidade histológica muda o biomarcador
O consenso organiza o câncer epitelial de ovário em cinco grandes subtipos: seroso de alto grau, endometrioide, células claras, seroso de baixo grau e mucinoso. No carcinoma endometrioide, que representa cerca de 10% dos cânceres de ovário, também há associação frequente com endometriose, assim como o de células claras, e diagnóstico em estágios iniciais. Os genes mais envolvidos passam por vias como WNT/beta-catenina, PI3K, MAPK e remodelamento de cromatina. Alterações em CTNNB1, PIK3CA, PTEN, KRAS e ARID1A aparecem com frequência. O documento também aproxima o carcinoma endometrioide ovariano da classificação molecular usada no endométrio: POLE, MMRd, TP53-mutado e NSMP. Isso pode ter implicações futuras em prognóstico e tratamento.
No carcinoma de células claras, também em torno de 10%, a relação com endometriose é muito forte. Alterações em ARID1A e PIK3CA são comuns, frequentemente precoces. O documento lembra que a perda de ARID1A pode estar associada a maior imunogenicidade, o que ajuda a explicar o interesse em imunoterapia em subgrupos selecionados. A expressão de Napsina A e HNF1β ajuda na confirmação diagnóstica.
O seroso de baixo grau, menos de 5%, é um tumor de outra lógica. Ele costuma surgir de tumor borderline seroso, tem baixo índice proliferativo, p53 selvagem e alterações na via MAPK, especialmente KRAS e BRAF. É menos sensível à quimioterapia convencional, e por isso a biologia da via MAPK tem interesse terapêutico.
O mucinoso primário de ovário é raro, cerca de 3% a 4% dos carcinomas epiteliais. O principal risco é diagnóstico errado, pois muitos tumores mucinosos no ovário são metástases de trato gastrointestinal. O consenso reforça a importância de correlacionar tamanho, lateralidade, padrão de invasão, superfície ovariana e painel imuno-histoquímico. Molecularmente, aparecem alterações em CDKN2A, KRAS, TP53 e amplificação de ERBB2/HER2. Em tumores mucinosos, HER2 pode ser particularmente relevante para seleção de estudos ou tratamento direcionado em contextos específicos.
Como o CA-125 e o HE4 ajudam na avaliação tumoral?
O CA-125 continua sendo o marcador sérico mais usado no câncer de ovário. O limite superior usual é 35 U/mL, porém ele pode estar normal em até 20% dos cânceres ovarianos. Por outro lado, pode estar elevado em várias situações benignas, como endometriose, inflamação pélvica, mioma uterino, hepatite, cirrose, pancreatite, ciclo menstrual e gravidez.
Nos tumores avançados, o CA-125 costuma subir em 80% a 90% dos casos. Em doença inicial, o aumento é bem menos frequente, em torno de 47%. Isso explica por que ele é útil para seguimento e resposta, mas ruim como ferramenta de rastreamento populacional.
O documento reforça que a resposta por CA-125 segue critérios do Gynecological Cancer Intergroup, considerando redução sustentada de 50% por pelo menos 28 dias. Para recidiva, a elevação deve ser confirmada em duas ocasiões com pelo menos uma semana de intervalo, reduzindo falso positivo.
A parte mais prática é o alerta sobre rastreamento. Grandes estudos, como PLCO e UKCTOCS, não demonstraram redução de mortalidade com rastreamento populacional por CA-125, mesmo quando combinado a ultrassom ou algoritmo seriado. Em portadoras de BRCA1/2, CA-125 e ultrassom também falharam em detectar consistentemente doença inicial. Portanto, CA-125 não deve ser vendido como “exame preventivo” para a população geral.
O HE4 entra como complemento. Ele tende a ser menos elevado em condições benignas como endometriose e doença inflamatória pélvica, o que aumenta especificidade, especialmente na pré-menopausa. Quando combinado ao CA-125, melhora a diferenciação entre massa anexial benigna e maligna. O HE4 também tem sido estudado como marcador de resposta à platina, PFS, OS e recorrência, mas o consenso é prudente, ressaltando que ainda precisa de validação para papel amplo no manejo de longo prazo.
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Ferramentas multivariadas
O documento também comenta índices que combinam marcadores e dados clínicos. O RMI usa ultrassom, CA-125 e estado menopausal; o OVA1 combina CA-125, transtirretina, transferrina, beta-2 microglobulina e apolipoproteína A-1 e o ROMA combina CA-125, HE4 e menopausa.
Essas ferramentas podem ajudar na avaliação de massa anexial, principalmente quando o ultrassom não resolve bem a dúvida, mas elas não substituem julgamento clínico, imagem de qualidade e avaliação ginecológica especializada.
Incorporando testes moleculares para mutações BRCA1 e BRCA2
A avaliação de BRCA1 e BRCA2 é um dos pilares do manejo moderno do câncer de ovário. O consenso lembra que cerca de 13% a 15% das mulheres com câncer de ovário carregam mutações germinativas em BRCA1/2. O risco vitalício de câncer de ovário é estimado em cerca de 40% para portadoras de BRCA1 e 18% para BRCA2.
Além das mutações germinativas, existem mutações somáticas em BRCA1/2, relatadas em cerca de 5% a 7% dos cânceres de ovário. Por isso, a testagem tumoral é importante. Na prática, quando se encontra alteração somática em BRCA, o caminho deve incluir avaliação germinativa e aconselhamento genético
O consenso recomenda que o material ideal para análise seja uma amostra cirúrgica ou biópsia guiada por imagem de tumor não tratado. A amostra deve ter celularidade tumoral suficiente, idealmente acima de 30%, evitando necrose ou inflamação intensa. Quando tecido não está disponível, cell block de líquido pleural ou ascítico pode ser usado se houver celularidade adequada.
Se a deficiência de recombinação homóloga estiver presente, a manutenção pode ser direcionada
A HRD é um dos biomarcadores mais importantes para escolha de manutenção em doença avançada. Ela pode ser avaliada por causas, como mutações em genes de reparo, ou por consequências, as chamadas “cicatrizes genômicas”. Essas cicatrizes incluem perda de heterozigosidade, desequilíbrio alélico telomérico e grandes transições cromossômicas, que podem compor um escore de instabilidade genômica.
O consenso recomenda avaliação de HRD ao diagnóstico para todas as pacientes com carcinoma ovariano não mucinoso de alto grau, em estágios III e IV, pois o resultado orienta manutenção de primeira linha, especialmente após resposta à quimioterapia baseada em platina.
O documento resume os dados dos estudos que consolidaram PARP inibidores, como SOLO-1, PAOLA, PRIMA, PRIME e ATHENA-MONO. O benefício é mais claro em pacientes com mutação BRCA e em população HRD positiva. Niraparibe e rucaparibe mostraram benefício também em subgrupos HRP ou HRD desconhecido, mas com magnitude menor. Já a combinação olaparibe mais bevacizumabe não demonstrou benefício em HRD negativo, com HR de 1, 19 e intervalo de confiança de 0, 88 a 1, 63.
O consenso também cita metanálise mostrando prognóstico mais favorável em pacientes com BRCA1/2. Para sobrevida global, o HR foi 0, 76 para BRCA1 e 0, 58 para BRCA2. Para PFS, o HR foi 0, 65 para BRCA1 e 0, 61 para BRCA2. Os tumores com defeito de reparo podem ser mais vulneráveis a platina e inibidores de PARP, e isso se traduz em melhor prognóstico em muitas séries.
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KELIM demonstra associação com resposta à quimioterapia
O KELIM é um marcador menos conhecido no ambulatório geral, mas muito interessante. Ele mede a velocidade de queda do CA-125 durante os primeiros ciclos de quimioterapia.
O consenso descreve o KELIM como um parâmetro prognóstico mais informativo que o critério clássico de resposta do CA-125 em alguns cenários. Ele foi estudado em grandes ensaios e associado à sensibilidade à quimioterapia baseada em platina, chance de citorredução completa no cenário neoadjuvante e benefício de manutenção em subgrupos.
Na prática, o KELIM pode ajudar a reconhecer precocemente quem tem doença mais quimiossensível e quem talvez precise de atenção especial. Ainda assim, o documento não o coloca como obrigatório. Ele é uma ferramenta complementar, promissora, útil em centros que já conseguem operacionalizar a coleta seriada e o cálculo.
O chemotherapy response score, ou CRS, também merece destaque. Ele é usado para avaliar resposta histopatológica após quimioterapia neoadjuvante em carcinoma seroso de alto grau, especialmente no omento. O escore CRS3, resposta completa ou quase completa, está associado a melhor PFS e OS. O consenso reforça que a avaliação deve ser padronizada, e que em ausência de doença macroscópica no omento devem ser feitas seções adequadas das áreas mais suspeitas.
Receptor alfa de folato amplia possibilidades com biomarcadores preditivos
O FRα, ou receptor alfa de folato, ganhou importância com o desenvolvimento de conjugados anticorpo-droga. Sua superexpressão em câncer de ovário se associa a pior prognóstico e menor eficácia de quimioterapia em algumas séries. O teste aprovado para selecionar pacientes para mirvetuximabe soravtansina é feito por imunohistoquímica, com corte clínico de pelo menos 75% de células tumorais viáveis com coloração membranar moderada ou forte.
O consenso cita benefício de mirvetuximabe em pacientes com alta expressão de FRα, especialmente em cenário de resistência ou inelegibilidade à platina, e aponta estudos em andamento em doença sensível à platina, combinações com carboplatina e manutenção com bevacizumabe.
HER2, MMR, CCNE1, Cadherin-6, TROP-2 e ARID1A
O consenso dedica espaço a biomarcadores emergentes, mas faz diferença entre o que já tem aplicação clínica e o que ainda é investigacional.
HER2 ainda não é padrão universal no câncer de ovário, mas pode ser relevante em subgrupos e em acesso a estudos. O trastuzumabe deruxtecana mostrou atividade no DESTINY-PanTumor02 em tumores sólidos HER2 positivos, incluindo câncer de ovário, com ORR de 45% na coorte ovariana e 63, 6% em HER2 IHC 3+. O consenso recomenda testar HER2 em tumores de alto grau para facilitar acesso a ensaios ou terapias dirigidas quando cabível.
MMR/MSI é mais frequente em carcinomas endometrioides e de células claras do que em tumores serosos. A avaliação por IHC de MLH1, MSH2, MSH6 e PMS2 é recomendada quando se busca candidato a imunoterapia. No KEYNOTE-158, pembrolizumabe teve ORR global de 34, 3% em tumores MSI-H/MMRd e 33, 3% entre 15 pacientes com câncer de ovário. Outro estudo fase II com nivolumabe em tumores ginecológicos MMRd/MSI-H mostrou ORR de 58, 8%, PFS mediana de 21, 6 meses e OS não atingida. São números relevantes, ainda que em populações pequenas.
CCNE1 é um marcador de mau prognóstico e possível resistência a inibidores da PARP. A amplificação ocorre em cerca de 19% dos cânceres de ovário, principalmente seroso de alto grau, e tende a ser mutuamente exclusiva com mutações germinativas em BRCA1/2. Ainda é investigacional, mas pode orientar estudos com inibidores de WEE1. O adavosertibe apresentou ORR de 36% em tumores com amplificação de CCNE1 e ORR de 53% em HGSOC com superexpressão de CCNE1 sem amplificação em estudos citados.
Cadherin-6 e TROP-2 entram principalmente como biomarcadores para ADCs em desenvolvimento. Raludotatug-deruxtecana, dirigido a CDH6, mostrou ORR de 46%, mediana de duração de resposta de 11, 2 meses e PFS de 7, 9 meses em pacientes fortemente tratadas. Dato-DXd, dirigido a TROP-2, apresentou ORR de 42, 9%, DCR de 91, 4% e PFS mediana de 5, 8 meses em coorte de câncer de ovário. São dados animadores, mas ainda não devem ser confundidos com rotina plena.
ARID1A é especialmente relevante em carcinomas endometrioides e de células claras. A perda por IHC apoia diagnóstico e sugere vulnerabilidades biológicas, incluindo maior imunogenicidade e estratégias de letalidade sintética com inibidores de EZH2, ATR e PARP em contextos específicos. Ainda assim, grande parte disso permanece em investigação.
Limitações do consenso
A principal limitação é que se trata de um consenso, não de um ensaio clínico novo. O documento organiza evidências, mas não produz dados primários. Em alguns temas, como BRCA, HRD, CA-125 e PARP inibidores, a base é robusta. Em outros, como Cadherin-6, TROP-2, ARID1A como marcador preditivo e CCNE1 como ferramenta terapêutica, a evidência ainda é inicial ou baseada em estudos pequenos.
Outra limitação é a aplicabilidade. O consenso foi elaborado por sociedades espanholas, com foco em integração entre oncologia médica e patologia. Em outros sistemas de saúde, inclusive no Brasil, disponibilidade de NGS, HRD testing, FRα, HER2 em tumor sólido, ADCs e imunoterapia pode variar muito. Uma recomendação cientificamente correta pode não ser imediatamente executável em todos os serviços.
Também há limitação técnica, pois HRD não é um teste único universal. Existem plataformas diferentes, algoritmos diferentes e cortes diferentes. Além disso, cicatriz genômica mostra um histórico de defeito de reparo, mas não garante que o tumor continue funcionalmente HRD no momento do tratamento. Ensaios funcionais, como RAD51, são promissores, mas ainda não estão padronizados para rotina.
Meu nível de confiança é alto para as recomendações centrais, que são a classificação histológica cuidadosa, uso de CA-125 para monitoramento e não para rastreamento populacional, testagem BRCA/HRD em doença avançada não mucinosa de alto grau, e incorporação de inibidores da PARP conforme biomarcador e cenário clínico. É moderado para HE4, KELIM e CRS como ferramentas complementares. E mais cauteloso para biomarcadores emergentes, que devem ser interpretados principalmente como portas para ensaios clínicos ou terapias específicas quando aprovadas e disponíveis.
Mensagem prática
O maior ganho deste consenso é incorporar o biomarcador no fluxo de cuidado. É preciso saber por que está pedindo, em qual amostra, com qual método, e como o resultado vai mudar a decisão.
Na paciente recém-diagnosticada com câncer epitelial de ovário avançado, especialmente não mucinoso de alto grau, o caminho precisa incluir classificação histológica correta, revisão patológica quando necessário, CA-125 basal, avaliação de BRCA germinativo e somático, HRD, e discussão de manutenção após resposta à platina.
No seguimento, CA-125 continua útil, mas deve ser usado com inteligência. Ele pode antecipar recidiva, mas iniciar tratamento apenas por elevação isolada não demonstrou ganho de sobrevida e pode piorar qualidade de vida. O marcador deve acender a luz, não substituir a avaliação clínica e radiológica.
Para doença recorrente, biomarcadores como FRα, HER2 e MMR/MSI começam a abrir novas portas.
Em resumo, o artigo ajuda porque organiza um campo que está ficando cada vez mais complexo. Para a prática clínica, a mensagem é que biomarcador bom é aquele que melhora diagnóstico ou muda o tratamento.
Este artigo foi elaborado com auxílio de IA e revisado pela equipe médica do Portal Afya.
Autoria
Gabriel Madeira Werberich
Possui graduação em Medicina pela Universidade do Estado do Rio de Janeiro (2009). Residência de Clínica Médica pela UERJ/Hospital Universitário Pedro Ernesto(HUPE)/Policlínica Piquet Carneiro(PPC). Residência Medica em Oncologia Clínica pelo Instituto Nacional de Câncer (INCA). Fellowship (R4) de Oncologia Clínica no Hospital Sírio Libanês (2016). Concluiu a residência médica de Radiologia e Diagnóstico por Imagem no HUCFF-UFRJ e R4 de Radiologia do Centro de Imagem do Copa Dor, com ênfase em Ressonância Magnética de Medicina Interna, e mestrado em Medicina na UFRJ concluído em 2023. Tem experiência na área de Clínica Médica, Oncologia Clínica e Diagnóstico por Imagem em Tórax, Medicina Interna e Radiologia Oncologica. Pos-Graduação em curso de Inteligencia Artificial aplicada a Saúde.
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