Câncer de ovário e seus desdobramentos hereditários

O câncer de ovário é uma doença muito relacionada à origem hereditária, sendo até 20% das pacientes diagnosticadas com neoplasias epiteliais de ovário portadoras de mutações germinativas no gene BRCA.¹ Síndromes genéticas de predisposição ao câncer, como a HBOC (em inglês, Hereditary Breast and Ovarian Cancer Syndrome – Síndrome do Câncer de Mama e Ovário Hereditário –, ligada à mutação de BRCA1 e BRCA2), a Síndrome de Lynch (MLH1, MSH2, MSH6 e PMS2),² além de mutações em outros genes como ATM, BRIP1, NBN, PALB2, STK11, RAD51C, RAD51D, estão relacionadas ao risco aumentado de desenvolvimento do câncer de ovário,³ sendo este um dos seus principais fatores de risco, especialmente em mulheres jovens.²

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Diagnóstico

O histórico oncológico familiar pode sugerir a presença dessas síndromes quando há dois ou mais familiares de primeiro grau com diagnóstico de câncer de ovário, de mama, pâncreas e/ou de próstata.¹

As diretrizes da Sociedade Europeia de Oncologia Médica (ESMO) e da Sociedade Brasileira de Oncologia Clínica (SBOC) recomendam que todas as mulheres com câncer de ovário diagnosticado sejam testadas quanto às mutações germinativas, independentemente da história familiar.^4,5 A partir da testagem e do resultado positivo para mutações germinativas da paciente, parte-se para a testagem de seus familiares com o objetivo de identificar as portadoras da síndrome genética antes do desenvolvimento das neoplasias para que então possam ser realizadas ações efetivas de rastreamento e prevenção direcionadas.⁶

A análise de mutações germinativas pode ser feita utilizando sangue, saliva ou mucosa oral.² Já a análise somática é realizada a partir de amostra tumoral, mas também pode ser feita no sangue periférico usando a técnica de detecção de DNA circulante.

Os testes genéticos podem analisar desde uma única variante até todo o genoma, dependendo da indicação. A testagem das mutações pode ser feita a partir da técnica convencional de sequenciamento Sanger, considerada o primeiro método de sequenciamento de DNA e que analisa cada gene em específico, determinando a identidade de cada nucleotídeo ao longo de uma região do DNA. Atualmente, porém, o método mais utilizado é o Sequenciamento de Nova Geração (NGS, do inglês Next Generation Sequencing), que utiliza sequenciamento paralelo, o que permite a caracterização de grandes quantidades de sequências de DNA de forma muito mais rápida e com menor custo. Como resultado, pode gerar uma grande quantidade de dados em sequência, ou quase todo o exoma ou genoma, muito mais rapidamente do que seria possível usando métodos tradicionais.^6,7

Esses testes são, inicialmente, indicados para aquele membro da família com a maior probabilidade de resultados positivos para uma variante patogênica, e os principais critérios para avaliação de risco de câncer hereditário incluem, entre outros, indivíduos com familiar apresentando alguma variante genética de suscetibilidade para câncer de mama ou ovário, câncer de mama com diagnóstico em idade menor que 45 anos, câncer de mama em homem, pacientes com subtipo triplo negativo, câncer epitelial de ovário, trompas ou primário de peritônio, entre outros.⁸

As estimativas ao longo da vida do risco de câncer de ovário em pacientes portadoras de mutação em BRCA variam de 24-59% em BRCA1 e 8-35% em portadoras de BRCA2 e o sequenciamento de próxima geração (NGS – Next Generation Sequencing) permite com que sejam realizados testes simultâneos na pesquisa de mutações de alta e moderada penetrância.³ As vantagens do NGS são a capacidade de fornecer informações sobre inúmeras variantes de sequência e consultar um amplo grupo de genes, enquanto suas limitações incluem a identificação de muitas variantes para as quais o significado é incerto (VUS, sigla em inglês para Variant of Uncertain Significance), bem como a identificação de variantes patogênicas inesperadas não relacionadas ao motivo original do teste, conhecidas como achados secundários. Em muitos casos, os resultados específicos do NGS, como uma variante patogênica identificada em um gene, são confirmados pelo sequenciamento de Sanger como controle de qualidade antes do retorno dos resultados aos pacientes.⁶

As pesquisas de mutação atualmente fazem parte da prática médica diária de quem atua em oncologia, especialmente para os médicos que tratam pacientes com neoplasias de ovário. Além de oferecer a possibilidade de aconselhamento genético para as pacientes e seus familiares, elas também são utilizadas como direcionadores de conduta no tratamento oncológico.