Papel da terlipressina na síndrome hepatorrenal

A síndrome hepatorrenal (SHR) ocorre em pacientes com doença hepática crônica avançada, cursando com disfunção renal decorrente de hipoperfusão renal derivada da vasodilatação esplâncnica exacerbada.

Pode ser dividida em SHR com lesão renal aguda (SHR-LRA) e SHR com doença renal crônica (SHR-DRC).

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A SHR-LRA é um diagnóstico de exclusão e os critérios diagnósticos estão citados abaixo:

• Presença de cirrose hepática e ascite;
• Critérios de lesão renal aguda (AKI): aumento da creatinina sérica maior ou igual a 0,3 mg/dl em 48 h; aumento superior a 50% da creatina basal e/ou redução do débito urinário (menor ou igual a 0,5 ml/kg por pelo menos 6 horas);
• Ausência de resposta após pelo menos 2 dias da retirada de diuréticos e expansão volêmica com albumina 1g/kg (máximo 100 g/dia);
• Ausência de choque;
• Não estar usando ou não ter usado recentemente medicações nefrotóxicas;
• Ausência de doença renal parenquimatosa (proteinúria > 500 mg/dia, microhematúria ou ultrassonografia renal anormal).

O tratamento definitivo da SHR-AKI é o transplante hepático. Contudo, os vasoconstrictores esplâncnicos como terlipressina, octreotide + midodrina e norepinefrina podem ser usados como ponte no tratamento.

A terlipressina é a única droga aprovada pelo FDA para o tratamento de SHR-AKI, sendo indicada em associação com a albumina pelas associações europeia e americana para estudo do fígado. Trata-se de uma droga de custo elevado (1000 dólares/frasco) e que no geral envolve necessidade de internação em terapia intensiva, sendo importante selecionar adequadamente os pacientes que podem se beneficiar com essa terapia. Sabe-se que pacientes com creatinina basal acima de 5 mg/dl apresentam melhora improvável com o tratamento.

Quais são as principais evidências favoráveis ao uso da terlipressina?

O estudo CONFIRM foi um ensaio clínico randomizado controlado por placebo que avaliou a eficácia da terlipressina em associação com a albumina em pacientes com síndrome hepatorrenal. Os pacientes desse estudo tinham valores de creatinina mais elevados (média de 3,5 mg/dl), pois ele foi realizado antes dos critérios atuais para SHR-AKI.

Nesse estudo, foram comparados 199 participantes no grupo terlipressina versus 100 participantes no grupo placebo, recebendo 0,85 mg de terlipressina a cada 6 horas em associação com albumina. No dia 4, esses pacientes eram reavaliados quanto à creatinina sérica:

• Queda superior a 30% ⮕ manter dose
• Queda menor que 30% ⮕ aumentar dose 1,7 mg 6/6 horas
• Aumento ou manutenção ⮕ suspender terlipressina

O desfecho primário foram 2 valores consecutivos de creatinina sérica menor ou igual a 1,5 mg/dl e sobrevida livre de terapia de substituição renal por 10 dias, sendo atingido em 32% do grupo terlipressina versus 17% grupo placebo (p=0,006). Houve ainda reversão da SHR sem necessidade de TSR; em 30 dias ocorreu em 34% grupo terlipressina versus 17% grupo placebo (p<0,001).

Pacientes com síndrome da resposta inflamatória sistêmica (SIRS) e pressão arterial média (PAM) < 70 mmHg no início do estudo, além daqueles com cirrose hepática de etiologia alcoólica obtiveram melhores resultados.

Estudos comparativos com noradrenalina e octreotide + midodrina demonstram superioridade da terlipressina. Um ensaio clínico realizado em 2020 na Índia, utilizando os novos critérios da SRH-AKI, demonstrou que a terlipressina apresenta melhores taxas de reversão da SHR em comparação com a noradrenalina (40% vs 16,7% p=0,004), menor necessidade de TSR (56,6% vs 80% p=0,006) e maior sobrevida em 28 dias (23,3% vs 8,3% p=0,02).

Um ensaio clínico realizado em 2015 na Itália comparando terlipressina com octreotide + midodrina também demonstrou maiores taxas de reversão da SHR com a terlipressina (70,4% vs 28,6% p=0,01). Esses achados foram confirmados por uma metanálise incluindo 26 ensaios clínicios randomizados demonstrando que a terlipressina apresenta maiores taxas de reversão de SHR.

Como identificar os pacientes com maior risco de eventos adversos graves com a terlipressina?

A terlipressina é uma droga que está associada a eventos adversos leves (ex: gastrointestinais), que permitem no geral a manutenção do tratamento, e graves (ex: IRpA, bradicardia e eventos isquêmicos), que culminam na suspensão do tratamento.

O estudo CONFIRM demostrou que o risco de IRpA é maior na população usando terlipressina em comparação com placebo (14% versus 5%). Esse risco decorre do aumento da resistência vascular sistêmica pela droga que, principalmente em associação à sobrecarga volêmica com a albumina, pode levar a edema pulmonar.

Dessa forma, pacientes com doença cardiovascular grave (ex: angina instável, edema pulmonar preexistente, insuficiência cardíaca e doença vascular periférica sintomática) apresentam contraindicação ao uso de terlipressina. Deve-se ainda saber identificar os pacientes de alto risco para eventos adversos graves, a fim de instaurar medidas profiláticas como terapia otimizada para encefalopatia hepática e proteção de vias aéreas. São eles:

• ACLF grau 3
• Encefalopatia hepática graus 3 e 4
• Pneumonia por broncoaspiração
• Hemorragia digestiva alta recente

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Mensagens práticas

A terlipressina é a droga de escolha para a síndrome hepatorrenal, todavia trata-se de uma droga de alto custo e pouco disponível em nosso país. Conhecer os principais eventos adversos é de suma importância, visto que existem adversos graves como os cardiovasculares e IRpA, que podem ser evitados com uma seleção adequada dos pacientes.