Olezarsen mostra potencial para o tratamento da hipertrigliceridemia 

As medicações atualmente disponíveis para hipertrigliceridemia, como fibratos, estatinas, ezetimiba e EPA demonstram capacidade de redução de triglicérides entre 10 e 30-40%, na melhor das hipóteses. A hipertrigliceridemia grave pode levar a um aumento no risco de pancreatite. Aumentos moderados podem acarretar maior risco cardiovascular, ainda que apenas o EPA, em cenários específicos, demonstra capacidade de redução desse risco quando falamos de tratamento de hipertrigliceridemias.  

Nesse contexto, novas terapias vêm surgindo, com novos alvos. Um alvo que vem sendo estudado é a APO C3, enzima produzida no fígado que é chave e no metabolismo dos triglicerídeos e promove sua elevação em níveis séricos. Sua atividade se dá por meio da inibição da atividade da lipase lipoproteica (LPL) e da redução do clearance hepático de lipoproteínas ricas em triglicérides.  

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O olezarsen é uma nova medicação cujo alvo é a APO C3. Trata-se de um oligonucleotídeo antisense cujo alvo é o RNA mensageiro da APO C3, promovendo sua redução. Recentemente foi publicado no New England Journal of Medicine (NEJM), um estudo de fase 2b a respeito da eficácia dessa medicação no tratamento da hipertrigliceridemia em pacientes de alto risco cardiovascular. Apesar de ser um estudo de fase 2, os resultados foram interessantes devido sua alta eficácia mesmo em cenários de hipertrigliceridemia mais leve. Vamos ver os detalhes. 

O estudo: olezarsen na hipertrigliceridemia 

O estudo “Bridge-TIMI 73a” foi um ensaio clínico randomizado, de fase 2b, duplo cego, placebo controlado, realizado em 24 centros nos EUA, com duração de 12 meses. O objetivo do estudo foi avaliar a eficácia do olezarsen na redução da hipertrigliceridemia após 6 a 12 meses nas doses de 50 mg, subcutânea, mensal, ou 80 mg. Devido ao N menor por se tratar de um estudo de fase 2b, a randomização aconteceu no formato 3:1 (entre olezarsen e placebo, sendo que dentre os participantes que receberian olezarsen, a randomização foi 1:1 para as doses de 50 e 80 mg/mês). 

Os critérios de inclusão foram adultos com hipertrigliceridemia moderada (150 a 499 mg/dL) e alto risco cardiovascular ou hipertrigliceridemia grave, definida como triglicérides ≥ 500 mg/dL. 

Foram excluídos participantes com diabetes mellitus descompensado, grave ou recém-diagnosticado, indivíduos com síndrome coronariana aguda recente, eventos cerebrovasculares ou revascularizações arteriais recentes, além daqueles que sofreram pancreatite recente ou tinham disfunção renal/hepática grave. Os participantes deviam estar em uso de hipolipemiantes. 

Ao final, foram randomizados 154 participantes (58 no grupo olezasen 50 mg, 57 no grupo 80 mg e 39 no grupo placebo). 

Quanto à população do estudo, a média de idade foi de 62 anos. 92% da população era branca; 42% do sexo feminino; A média de triglicérides foi de 241,5 mg/dL. Aproximadamente dois terços dos participantes tinham diabetes. 

O olezarsen levou a redução de até 60,9% nos níveis de triglicérides 

O medicamento levou a reduções significativas nos níveis de triglicérides. Após 6 meses, os resultados observados foram:  

• Grupo olezarsen 50 mg: -57,1% (IC 95%; 50,9 – 63,2) 
• Grupo olezarsen 80 mg: -60,9% (IC 95%; 54,7 – 67,1) 
• Placebo: – 7,8% 

Os efeitos persistiram após 12 meses, tempo do estudo. 

Houve redução significativa nos níveis de APO C3 e de colesterol não HDL  

Conforme esperado pelo mecanismo de ação da droga, após 6 meses, houve uma redução significativa nos níveis da APO C3 (-64% comparado ao placebo no grupo 50 mg e -73% no grupo 80 mg). Além disso, houve reduções adicionais no colesterol não HDL, não havendo, no entanto, qualquer impacto nos níveis de LDL colesterol.  

Segurança 

De forma geral, a droga se mostrou segura, não havendo aumento de risco de eventos graves em nenhum dos grupos. Houve, no entanto, plaquetopenia < 100.000 em 3 participantes no grupo 80 mg vs. 1 no grupo placebo e nenhum no grupo 50 mg, sem significância estatística. Tal efeito é algo analisado criteriosamente devido ao risco de plaquetopenia verificado nos estudos do volanesorsen, outro oligonucleotídeo antisense cujo alvo é o RNA mensageiro da APO C3.  

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Perspectivas  

Este estudo de fase 2b demonstrou um potencial muito grande na redução da hipertrigliceridemia mesmo em indivíduos com hipertrigliceridemia moderada. Trata-se de um estudo pequeno, cujo objetivo foi a avaliação da eficácia e segurança iniciais da droga. O destaque positivo é o potencial impacto em risco cardiovascular, algo que deve ser avaliado nos estudos de fase 3, já que a redução em níveis de triglicérides e mesmo de colesterol não HDL parece ser bem maior que as terapias atualmente disponíveis, além da segurança demonstrada. Aguardemos os próximos passos.