Metformina e o risco de acidose láctica na doença renal crônica: o que fazer?

A metformina é uma medicação que representa a classe das biguanidas, uma droga de primeira linha no tratamento da Diabetes Mellitus (DM), é excretada pelos rins na forma inalterada; por isso a função renal é importante para determinar a segurança do seu uso. Além de reduzir a hemoglobina glicada (HbA1c) e complicações microvasculares, os usuários de metformina experimentam perda de peso, aumento da sensibilidade à insulina e redução da incidência de complicações macrovasculares de longo prazo em comparação com sulfonilureias ou insulina.

A princípio, aconselha-se cautela ao prescrever a droga para pacientes nos estágios acima de 3 da Doença Renal Crônica (DRC). Outros autores utilizam a creatinina sérica como parâmetro e contraindicam o uso da metformina caso esta se encontre acima de 1,4 mg/dL em homens ou 1,5 mg/dL em mulheres. Todo esse cuidado visando evitar o risco diminuto (estima-se 3 casos por 100.000 pacientes/ano) da temida acidose láctica! Após revisão sistemática, em 2016, o FDA determinou que a contraindicação fosse limitada a DRC grave (TFG < 30 ml/min/1,73 m²).

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Embora alguns estudos prospectivos tenham avaliado a acidose láctica em pacientes com função renal normal em uso de metformina, a evidência sobre a segurança do uso de metformina entre pacientes com DRC é limitada a estudos com um pequeno número de eventos ou falta de confirmação laboratorial de acidose láctica.

A DRC é um problema global populacional e que abarca a DM como uma de suas causas, além disso, é uma comorbidade que gera um impacto negativo na qualidade de vida do paciente. No Brasil, cerca de 133 mil pessoas realizam terapia renal substitutiva (TRS), mais do que o dobro do que havia no início do século passado.

Metformina no diabetes gestacional

Relembrando a classificação de doença renal crônica

O controle glicêmico, principalmente nos casos de DRC avançada, torna-se um desafio pois tal condição limita o uso de alguns antidiabéticos. Além disso, a redução da função renal pode levar ao acúmulo do medicamento e/ou de metabólitos ativos no organismo, causando quadros graves de hipoglicemia, alterações eletrolíticas e ácido-básicas, arritmia cardíaca, hipoperfusão vascular e dano cerebral irreversível. Sobretudo, o tratamento adequado da diabetes ajuda a prevenção da albuminúria e, até mesmo, a redução da progressão da nefropatia diabética.

A metformina, embora tradicionalmente analisada por um viés de obstáculo e dano na doença renal crônica, pode apresentar algum benefício na nefroproteção a partir de alterações metabólicas pela ativação da via AMPK e redução do curso da fibrose tecidual.

Estudo recente sobre uso contínuo de metformina

Na coorte retrospectiva de Patricia Y. Chu et al (2020) foram analisados diabéticos tipo 2 em uso contínuo de metformina ou sulfonilureias com redução da função renal (TFG < 60ml/min/7,13m² ou Cr ≥ 1,4 -1,5mg/dL conforme o sexo) que em hospitalização onde o desfecho primário foi acidose láctica — definida como um composto de diagnóstico de alta primária (por CID) ou confirmada por laboratório (ácido láctico ≥ 2,5 mmol/L e pH do sangue arterial < 7,35 ou bicarbonato sérico ≤ 19 mmol/L dentro de 24 horas da admissão). Houve 4,18 (95% CI 3,63, 4,81) vs. 3,69 (3,19, 4,27) hospitalizações por acidose láctica por 1.000 pessoas/ano entre os usuários de metformina e sulfonilureia, respectivamente (razão de risco ajustada [aHR] 1,21 [95% CI 0,99, 1,50]). Os resultados foram consistentes para o diagnóstico de alta primária (aHR 1,11 [0,87, 1,44]) e acidose láctica confirmada por laboratório (1,25 [0,92, 1,70]).

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Neste estudo, a ocorrência de hospitalização por acidose láctica foi incomum e não estatisticamente diferente entre os pacientes que continuaram com metformina ou sulfonilureia, com taxas de 1.000 pessoas/ano foram de 4,2 e 3,7, respectivamente. Os próprios autores descrevem certas limitações, como: a falta de nível sérico de metformina na admissão hospitalar para avaliação de relação causal; a possibilidade de outra condição adjacente, p.ex., sepse; viés de vigilância sobre a dosagem de ácido láctico dada a preocupação com o uso da metformina; entre outros.

A análise por menor do estudo em questão fornece alguma garantia de que a terapia com metformina é segura para pacientes com reduções leves a moderadas da função renal. Observe, no entanto, que os pesquisadores não analisaram especificamente o subgrupo de pacientes com TFG < 30 ml/minuto, o limite abaixo do qual o medicamento é contraindicado de acordo com o FDA!

Deste modo, vale a pena reconsiderar o uso da metformina na DRC leve a moderada, visto que a associação de hospitalização por acidose láctica é pequena e inequivocamente superada pela prevenção de eventos cardiovasculares adversos maiores.

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