Estudo FLOW: Semaglutida traz proteção renal na diabetes mellitus tipo 2

O tratamento da doença renal crônica, após anos, vem passando por mudanças recentes devido ao surgimento de evidências favoráveis ao uso de drogas como inibidores de SGLT-2, seja para pacientes com ou sem diabetes, e pelos antagonistas de aldosterona não mineralocorticoides (a finerenona), em pacientes com diabetes mellitus. 

O benefício dos inibidores de SGLT-2 foi demonstrado em estudos desenhados para indivíduos com ou sem diabetes (ex: EMPA-KIDNEY, CREDENCE e DAPA-CKD), após evidências iniciais em análises de desfechos secundários observados em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 (ex: estudos EMPA-REG, CANVAS e DECLARE-TIMI).  

Contudo, não são a única classe a demonstrar tais benefícios. Estudos com agonistas de GLP-1 em indivíduos com DM2 também demonstraram, em análises secundárias, um impacto positivo na redução de albuminúria.  

Nesse contexto, alguns estudos de fase 3 com agonistas de GLP-1 foram desenhados com o objetivo de avaliar seu impacto na doença renal diabética. O estudo FLOW avaliou o impacto da semaglutida na doença renal em indivíduos com diabetes e foi publicado no final de maio/24 no New England Journal of Medicine (NEJM). 

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O estudo 

O FLOW trial foi um ensaio clínico randomizado, de fase 3, duplo cego, placebo controlado, multicêntrico (28 países) com duração de 3,4 anos, que foi interrompido precocemente após uma análise interina demonstrando benefícios claros favorecendo o grupo semaglutida.  

Os pacientes foram randomizados para semaglutida 1mg/semana vs. placebo de forma 1:1. Os critérios de inclusão foram adultos com DM2 (com HbA1c < 10%) e doença renal crônica, definida como taxa de filtração glomerular (TFG) entre 50 e 75 mL/min com albuminúria maior que 300 mg/g (e menor que 5.000) ou TFG entre 25 e 50 mL/min com albuminúria maior que 100 mg/g, que já estavam em uso de iECA ou BRA na dose máxima tolerada. 

O objetivo primário do estudo foi avaliar o tempo para o surgimento de um primeiro evento dentre um desfecho composto por falência renal (definida como necessidade de diálise, transplante renal ou TFG < 15 mL/min), queda > 50% na TFG basal (sustentada por mais que 28 dias) ou morte por causas renais ou cardiovasculares.  

Os desfechos secundários confirmatórios foram testados de maneira hierárquica, considerando individualmente cada um dos desfechos compostos. 

Ao final, foram randomizados 3.533 participantes. Em todos os grupos mais de 90% dos participantes completaram o trial. 

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Quanto à população do estudo, a média de idade foi de 66 anos, cerca de 70% do sexo masculino, com média de glicada inicial de 7,8%. A média de TFG inicial era de 47 mL/min (cerca de 12% da população do estudo tinha TFG < 30 mL/min), enquanto a média de albuminúria foi de 567 mg/g. 68% da população se encontrava na categoria de muito alto risco para progressão da doença renal ou eventos cardiovasculares, definida pelo KDIGO. 

Vale destacar que, como o estudo foi iniciado em 2018, antes das modificações dos guidelines vigentes, apenas um pequeno percentual estava em uso de inibidores de SGLT-2 (15,6%). 

A semaglutida levou a proteção renal renal e redução de morte por todas as causas 

A semaglutida demonstrou um impacto estatisticamente e clinicamente significativo quanto aos desfechos avaliados:  

• Desfecho primário (composto por  falência renal — definida como necessidade de diálise, transplante renal ou TFG < 15 ml/min), queda > 50% na TFG basal ou morte por causas renais ou cardiovasculares): Redução de 24% no grupo semaglutida 1 mg/semana vs. placebo (HR 0,76; 0,66 – 0,88; IC 95%; P = 0,0003).

Quando analisados de forma isolada, mesmo assim os benefícios se mantiveram:  

• Desfechos renais: HR 0,79 (0,66 – 0,94; IC 95%). 
• Morte por causas cardiovasculares: HR 0,71 (0,56 – 0,89; IC 95%).

Quanto aos desfechos secundários confirmatórios, analisados de forma hierárquica, todos favoreceram o grupo semaglutida:  

• A velocidade de progressão da DRC foi menor no grupo semaglutida vs. placebo (a queda na TFG foi 1,16 ml/min/ano menor). 
• Morte por todas as causas: HR 0,8 (0,67-0,95; IC 95%; p = 0,01). 
• Risco de eventos cardiovasculares maiores (MACE): HR 0,82 (0,68-0,98; IC 95%; p = 0,01).

Segurança

Os efeitos colaterais mais comuns foram os já conhecidos dos estudos com semaglutida e outros agonistas de GLP-1. Neste estudo, os autores focaram em eventos graves e, mesmo os gastrointestinais, foram equilibrados entre os grupos (5,4% no grupo semaglutida vs. 5,3% no grupo placebo). Chamou a atenção o maior risco de eventos relacionados à visão no grupo semaglutida (3% vs. 1,7% no grupo placebo), mas sem aumentar o risco de retinopatia diabética. Contudo, é importante ressaltar que o grupo semaglutida apresentou menos eventos graves de forma geral do que o grupo placebo (49,6% vs 53,8%).  

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Perspectivas

A semaglutida apresentou resultados esplêndidos quanto à proteção renal em pacientes com DRC e diabetes, equiparáveis aos efeitos observados nos estudos com inibidores de SGLT-2, podendo ser mais uma indicação do uso dessa droga. Como o estudo se iniciou antes da recomendação do uso de iSGLT-2 ou finerenona para indivíduos com DM2 e DRC, resta saber se há um benefício adicional e complementar ao se associar ambos os tratamentos. Ainda, resta saber se a semaglutida, assim como os iSGLT-2, também confere proteção renal em indivíduos não diabéticos, excluídos deste estudo. 

De qualquer forma, surge mais uma opção no arsenal terapêutico de indivíduos com DM2 e DRC capaz de retardar a sua progressão e reduzir o risco de morte por causas renais ou cardiovasculares.