Uso de apixabana para indicações cardiovasculares

O aumento do uso de marcapassos e monitores de eventos eletrocardiográficos implantáveis aumentou a identificação de fibrilação atrial subclínica assintomática com duração inferior a 24 horas, a qual está associada a um maior risco de acidente vascular encefálico isquêmico. Recentemente, o estudo ARTESIA abordou essa questão em um ensaio clínico randomizado com 4.012 pacientes portadores de fibrilação atrial subclínica identificada por meio de um dispositivo implantado, e pontuação média no escore clínico CHA2DS2-VASc de 3,9 +/- 1,1. A fibrilação atrial subclínica foi definida como, no mínimo, um episódio com duração entre seis minutos e 24 horas.

Métodos e resultados

Os pacientes foram alocados aleatoriamente para receber apixabana 5 mg de 12/12 horas ou aspirina 81 mg/dia, e ao longo de uma mediana de 3,5 anos, a apixabana reduziu significativamente o risco de acidente vascular encefálico isquêmico e outros fenômenos trombo-embólicos sistêmicos em comparação com a aspirina (HR 0,63, IC 95% 0,45 a 0,88 ; 0,78% vs. 1,24% por paciente-ano). No entanto, houve aumento no risco de sangramento maior (HR 1,80, IC 95% 1,26 a 2,57) para o primeiro grupo. A partir desses resultados, é possível calcular o número necessário para tratar para obter benefício, sendo de 217 pacientes por ano, e o número necessário para causar dano, de aproximadamente 130 por ano com apixabana em relação à aspirina. Esses resultados devem ser interpretados com cautela, uma vez que no ensaio, o uso de aspirina em regime aberto foi permitido e estava presente em 57,8% dos pacientes randomizados para receber apixabana. Leia também: Plástico e risco de eventos cardiovasculares

O desafio da reversão do efeito anticoagulante em cirurgias de urgência

Na prática clínica atual, temos como potenciais agentes reversores do efeito anticoagulante promovido pelos DOACs os concentrados de complexo protrombínico de quatro fatores, o agente específico de reversão do fator Xa, andexanet alfa (somente para apixabana e rivaroxabana e pouco disponível no Brasil), e o plasma fresco congelado. Apesar de seu uso frequente, há controvérsias na literatura quanto à eficácia dos concentrados de complexo de protrombina de quatro fatores na reversão de inibidores do fator Xa. Além disso, a diálise mostrou-se ineficaz na remoção de inibidores do fator Xa. O andexanet alfa é uma forma mutada recombinante e inativa do fator Xa que se liga diretamente aos inibidores do fator Xa, mas não possui atividade pró-coagulante direta. Entre os efeitos adversos observados com o uso de andexanet alfa, podemos destacar:

1. Aumento na incidência de trombose (34/352 ou aproximadamente 10% em 30 dias e 11/352 ou 3% em cinco dias de uso),
2. Redução na eficácia da heparina devido à ligação do andexanet alfa à antitrombina III;
3. Reações infusionais, incluindo febre (2/352). A resistência à heparina causada pelo andexanet alfa pode ser um desafio a mais no pós-operatório imediato, pois os pacientes podem ter proteção inadequada contra eventos tromboembólicos venosos com heparinoides profiláticos ou inibidores do fator Xa.

O cuidado aos pacientes submetidos à circulação extracorpórea ou à ECMO deve ser redobrado nessas situações. Se um procedimento exigir realização de terapia de ponte com heparina e a administração de andexanet alfa estiver sendo considerada para reversão do efeito do apixabana, a disponibilidade de antitrombina III recombinante deve ser verificada primeiro, e seu uso deve ser considerado, apesar do baixo nível de evidência disponível na literatura para tal conduta. Anestesiologistas, cardiologistas, cirurgiões, perfusionistas e intensivistas devem estar cientes do potencial de complicações trombóticas em pacientes que recebem andexanet alfa e preparados para monitorar e abordar seus efeitos.

Procedimentos eletivos

Para procedimentos eletivos, as evidências atuais sugerem que os inibidores do fator Xa podem ser interrompidos um dia antes de procedimentos de baixo risco de sangramento e dois dias antes de procedimentos de alto risco de sangramento. Os inibidores do fator Xa podem ser retomados após um dia em procedimentos de baixo risco de sangramento e após dois a três dias em procedimentos de alto risco de sangramento. Os níveis de anti-Xa podem ser verificados para avaliar a anticoagulação residual nessa população de pacientes, porém este teste laboratorial não está amplamente disponível no cenário brasileiro. Infelizmente, não há um teste adequado para a prática clínica que avalie de maneira satisfatória a adequação da reversão com andexanet alfa. Testes viscoelásticos (como o TEG ou o ROTEM) podem demonstrar os efeitos do apixabana, mas não são sensíveis o suficiente para demonstrar de forma confiável a atividade residual de anti-Xa.

Determinando o risco de sangramento

• Procedimentos com alto risco de sangramento (risco de sangramento maior de 2 a 4% em 2 dias):
  • Cirurgias com tempo de duração > 45 minutos;
  • Correção de aneurisma de aorta abdominal;
  • Bypass coronariano;
  • Aspiração por agulha fina guiada por procedimento endoscópico;
  • Cirurgia de pé/mão/ombro;
  • Troca de valva cardíaca;
  • Artroplastia de quadril;
  • Biópsia renal;
  • Artroplastia de joelho;
  • Laminectomia;
  • Procedimento neurocirúrgico/urológico/cabeça e pescoço/abdominal/neoplasia de mama;
  • Polipectomia, varicectomia, esfincterotomia biliar, dilatação pneumática;
  • Ressecção transuretral de próstata;
  • Cirurgia vascular e cirurgia geral;
• Procedimentos com baixo risco de sangramento (risco de sangramento maior de 2 a 4% em 2 dias):
  • Correção de hérnia abdominal;
  • Histerectomia abdominal;
  • Cirurgia artroscópica com duração < 45 minutos;
  • Dissecção de nódulo axilar;
  • Broncoscopia com ou sem biópsia;
  • Cirurgia de descompressão do túnel do carpo;
  • Cirurgias oculares;
  • Retirada de catéter venoso central;
  • Colecistectomia;
  • Biópsia cutânea/bexiga/próstata/tireoide/mama/linfonodo;
  • Curetagem e dilatação de cólon de útero;
  • Endoscopia de trato gastrointestinal com ou sem biópsia, enteroscopia, Stent pancreático/biliar;
  • Hemorroidectomia;
  • Correção cirúrgica de hidrocele;
  • Angiografia não coronária;
  • Implante de desfibrilador/marcapasso e avaliações eletrofisiológicas;
  • Paracentese;
  • Toracocentese;
  • Extrações dentárias.

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Ajuste de dose dos reversores de efeito

Fazer administração única do andexanet alfa. Múltiplas administrações da medicação não possuem sustentabilidade na literatura atual. Dose de andexanet por inibidor do Xa

Inibidor do fator Xa	Última dose do inibidor do fator Xa	< 8 horas ou desconhecido	≥ 8 horas
Rivaroxabana	≤ 10 mg	Baixa dose	Baixa dose
	> 10 mg ou desconhecido	Alta dose
Apixabana	≤ 5 mg	Baixa dose
	> 5 mg ou desconhecido	Alta dose

Dose de andexanet alfa

Dose	Bolus endovenoso inicial	Infusão endovenosa de manutenção	Quantidade total de frascos de 200 mg
Baixa dose	400 mg administrados a 30 mg/min	4 mg/min por 120 minutos (480 mg)	5 (2 frascos de bolus + 3 frascos de manutenção)
Alta dose	800 mg administrados a 30 mg/min	8 mg/min por 120 minutos (960 mg)	9 (4 frascos bolus + 5 frascos de manutenção)

Doses de Concentrado de Complexo Protrombínico

Produto	Reversão de ...	Dose	Observações
CCP-4F (Octaplex)	Apixabana Edoxabana Rivaroxabana Dabigatrana	Dose fixa de 2000 UI ou 25 a 50 unidades/kg com administração máxima de 3000 UI por dose; Misturar diluente e CCP de acordo com as regras do fabricante; Infundir a 1mL/min até um máximo de 3mL/min (180mL/hr) a depender dos protocolos institucionais	Dose máxima para reversão da varfarina é de 3000 UI; Contraindicação a trombocitopenia induzida por heparina; Dose ótima ainda não estabelecida em literatura
CCP (Beriplex)	Apixabana Edoxabana Rivaroxabana Dabigatrana	Dose fixa de 2000 UI ou 25 a 50 unidades/kg com administração máxima de 3000 UI por dose; Misturar diluente e CCP de acordo com as regras do fabricante; Infundir a 1mL/min até um máximo de 8mL/min (480 mL/hr) a depender dos protocolos institucionais.	Dose máxima para reversão da varfarina é de 3000 UI; Contraindicação a trombocitopenia induzida por heparina; Dose ótima ainda não estabelecida em literatura