Segurança cognitiva a longo prazo de níveis baixos de LDL com Evolocumabe 

Terapias redutoras de lipídios tornaram-se a base da prevenção de eventos cardiovasculares maiores em populações de alto risco, mas surgiram preocupações a respeito da possibilidade de níveis muito baixos de colesterol LDL poderem impactar negativamente a cognição.  

No estudo EBBINGHAUS, um estudo neurocognitivo pré-especificado inserido no ensaio FOURIER, não foram observadas diferenças na função cognitiva entre evolocumabe e placebo ao longo de um período mediano de 1,6 anos de acompanhamento. De forma similar, não ocorreram alterações na função cognitiva com alirocumabe versus placebo em um estudo randomizado de pacientes com hiperlipidemia em doses máximas toleradas de estatinas por um período de 1,8 anos de acompanhamento. No entanto, a duração do acompanhamento foi limitada em ambos os estudos, e a função cognitiva diminui ao longo do tempo.  

O estudo de extensão aberta EBBINGHAUS (EBBINGHAUS-OLE) foi projetado para investigar a segurança cognitiva a longo prazo do evolocumabe utilizando avaliações neurológicas detalhadas ao longo do tempo em pacientes tratados por cinco anos com evolocumabe após a conclusão do ensaio FOURIER. 

Métodos 

O ensaio FOURIER foi um estudo clínico fase 3, randomizado, duplo-cego, multinacional, comparando evolocumabe com placebo em pacientes com doença aterosclerótica. Foram incluídos 27.564 pacientes entre 40 e 85 anos com doença cardiovascular aterosclerótica estabelecida e LDL-C de 70 mg/dL ou mais ou colesterol não-HDL de 100 mg/dL ou mais, todos em terapia otimizada com estatinas. Pacientes de centros selecionados foram elegíveis para o EBBINGHAUS, a menos que apresentassem comprometimento cognitivo basal.  

Durante o FOURIER, os pacientes foram randomizados 1:1 para receber evolocumabe subcutâneo (140 mg a cada 2 semanas ou 420 mg por mês) ou placebo correspondente. Durante a extensão aberta, todos os pacientes receberam evolocumabe, independentemente da atribuição original no início do estudo. 

Desfechos 

Os desfechos do estudo foram componentes da Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery (CANTAB), uma série validada de testes neuropsicológicos computadorizados desenvolvida para avaliar a função cognitiva.  

O desfecho primário foi a mudança na função executiva, medida pelo índice de estratégia de memória de trabalho espacial (SWMI). Os escores de SWMI variam de 4 a 28, com escores mais baixos representando um uso mais eficiente de estratégia e planejamento. 

Os desfechos secundários de segurança incluíram três medidas adicionais do CANTAB: 

• O escore de erros na memória de trabalho espacial (Spatial Working Memory Between-Errors Score; intervalo de 0–279), para avaliar a memória de trabalho. 
• O escore de aprendizado por pares associados (Paired Associates Learning Score; intervalo de 0–70), um teste de correspondência, para avaliar a memória episódica. 
• O tempo de reação mediano em cinco escolhas (Median Five-Choice Reaction Time; intervalo típico de 100–5.100 milissegundos), um teste de tempo de reflexo, para avaliar a velocidade psicomotora. 

Em todos os testes, escores mais baixos indicam melhor desempenho. 

Resultados 

Foram incluídos 473 pacientes. As características dos pacientes no momento da randomização inicial estavam bem equilibradas entre os grupos originalmente atribuídos ao evolocumabe (N=235) e placebo (N=238). A mediana de idade foi de 62 anos, 30% eram mulheres, e os pacientes tinham em média 13 anos de escolaridade formal. 

Os 473 pacientes que participaram da extensão aberta foram subsequentemente tratados com evolocumabe e acompanhados por uma mediana de 5,1 anos. A mediana do LDL-C alcançado na semana 12 da extensão aberta foi de 35 mg/dL. 

Os 228 pacientes avaliados na visita de sete anos (semana 260 da extensão aberta) eram amplamente comparáveis à população geral do EBBINGHAUS-OLE, mas apresentaram escores cognitivos ligeiramente melhores na randomização inicial. 

O tratamento com evolocumabe não foi associado a alterações no desfecho primário de segurança cognitiva (função executiva) durante a extensão aberta, tanto em pacientes inicialmente randomizados para evolocumabe em pacientes originalmente randomizados para placebo e posteriormente transferidos para evolocumabe. Não houve diferença aparente entre os grupos ao longo do tempo. 

Da mesma forma, não foram observadas alterações ao longo do tempo na memória de trabalho, seja em cada grupo individualmente ou entre os grupos. Houve uma melhoria trivial (baseada no d de Cohen) no teste de memória episódica em pacientes inicialmente randomizados para evolocumabe e uma pequena melhoria nos pacientes originalmente atribuídos ao placebo. Para a velocidade psicomotora, não houve alterações aparentes ao longo do tempo no grupo evolocumabe, mas houve um agravamento trivial no grupo placebo, sem diferença significativa entre os grupos. 

Na visita final do estudo, não foram observadas diferenças significativas entre os grupos randomizados em nenhum dos escores cognitivos, e todas as diferenças nos tamanhos de efeito foram consideradas triviais. 

Além disso, nos 235 pacientes originalmente atribuídos ao evolocumabe, não foi observada alteração na função executiva desde a randomização até uma mediana de 6,7 anos de acompanhamento. Também não houve mudanças aparentes na memória de trabalho ou memória episódica.  

Vale destacar que um terço dos pacientes atingiu níveis de LDL-C abaixo de 25 mg/dL na semana 12 da extensão aberta. As mudanças na função executiva durante este período foram semelhantes entre as categorias pré-especificadas de níveis de LDL-C alcançados. Não foram observadas diferenças nos três desfechos secundários de segurança entre os grupos.  

Discussão 

Nesse estudo cognitivo dedicado a pacientes expostos por períodos prolongados (ou seja, mais de cinco anos) a níveis muito baixos de LDL-C não foi identificada uma queda cognitiva significativa após até 7,2 anos de acompanhamento. Um terço dos pacientes atingiu níveis de LDL-C abaixo de 25 mg/dL, e esse subgrupo não apresentou diferenças na função cognitiva ao longo do tempo em comparação com pacientes com níveis mais elevados de LDL-C.  

Preocupações relativas à inibição de PCSK9 e cognição 

A preocupação de que a inibição de PCSK9 pudesse prejudicar a cognição, seja indiretamente devido à redução intensiva do LDL ou diretamente pela inibição do PCSK9 no cérebro, tem sido levantada. Contudo, evidências acumuladas sugerem que a inibição de PCSK9 é pouco provável de causar deterioração cognitiva. Estudos mostram que as células do sistema nervoso central produzem seu próprio colesterol, e anticorpos monoclonais do PCSK9 normalmente não atravessam a barreira hematoencefálica.  

Limitações do estudo 

Embora os resultados sejam promissores, é necessário destacar que os participantes não apresentavam comprometimento cognitivo no início, tinham uma mediana de 13 anos de escolaridade e sobreviveram até o final do estudo. Assim, os achados podem não ser aplicáveis a populações mais gerais. Além disso, durante a extensão aberta, todos os pacientes receberam evolocumabe, impossibilitando a comparação com um grupo placebo.  

Conclusão 

A exposição prolongada a níveis muito baixos de LDL-C, alcançados com inibidores de PCSK9 em adição à terapia com estatinas, não afetou notavelmente a cognição ao longo de um seguimento de 5,1 anos. O estudo não identificou comprometimento cognitivo a longo prazo, mesmo em pacientes com níveis de LDL-C abaixo de 25 mg/dL, reforçando os benefícios cardiovasculares comprovados da redução agressiva do LDL-C.