Qual a melhor forma de otimizar o tratamento da insuficiência cardíaca (IC)? 

As diretrizes de prática clínica para insuficiência cardíaca (IC) recomendam o uso de quatro classes fundamentais de medicamentos: inibidores do sistema renina-angiotensina-aldosterona (RASi) ou inibidores do receptor de angiotensina-neprilisina (ARNI), betabloqueadores (BB), antagonistas do receptor de mineralocorticoides (MRA) e inibidores do cotransportador de sódio-glicose tipo 2 (SGLT2i), com o objetivo de reduzir a mortalidade e a morbidade em pacientes com insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida. 

Evidências 

Apesar desse benefício significativo, a implementação da terapia clínica otimizada na prática real apresenta grandes lacunas. Evidências recentes sugerem que menos de 1 em cada 6 pacientes elegíveis e recentemente diagnosticados com ICFER nos EUA recebem prescrição da terapia quádrupla. 

As abordagens tradicionais geralmente adotam um método sequencial e gradual para iniciar e ajustar as medicações ao longo do tempo. Embora essa estratégia tenha boas intenções, frequentemente resulta em atrasos no tratamento ideal, e a maioria dos pacientes elegíveis nunca chega a receber a terapia quádrupla. 

Diante disso, a introdução rápida ou simultânea da terapia quádrupla surge como uma alternativa promissora para melhorar sua implementação na ICFER.  

Na revisão de hoje, discutimos a justificativa e os benefícios da introdução rápida e simultânea da terapia quádrupla na ICFER. Além disso, exploramos estratégias de sequenciamento rápido, mas adaptadas ao fenótipo, para a insuficiência cardíaca com fração de ejeção levemente reduzida (ICFELR) e insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada (ICFEP). 

GTWG-HF 

Uma análise recente do registro Get With the Guidelines-Heart Failure (GTWG-HF) revelou que as taxas de prescrição reais permanecem baixas, com apenas 15% dos pacientes recebendo a GDMT quádrupla e 42% a terapia tripla, resultando em elevadas taxas de morbidade e mortalidade. 

A estratégia de introdução simultânea ou em rápida sequência defende o início de pelo menos doses baixas das quatro classes de medicamentos simultaneamente ou dentro de uma semana no ambulatório, ou até a alta hospitalar em pacientes internados. 

Uma vez que todas as quatro terapias fundamentais tenham sido iniciadas em pelo menos doses baixas, a segunda prioridade passa a ser a titulação até doses-alvo ou doses máximas toleradas.  

Outros estudos sobre tratamento da insuficiência cardíaca 

Os estudos ATLAS (Assessment of Treatment with Lisinopril and Survival) e HEAAL (High-Dose Versus Low-Dose Losartan on Clinical Outcomes in Patients with Heart Failure) não demonstraram uma redução significativa da mortalidade ao comparar doses altas versus baixas de IECAs ou BRAs, embora tenha havido reduções modestas nas hospitalizações por insuficiência cardíaca (IC).  

Por outro lado, um ensaio clínico de tamanho moderado com carvedilol demonstrou uma redução incremental da mortalidade por todas as causas com doses mais altas versus mais baixas de carvedilol. Dessa forma, entre as terapias fundamentais com múltiplas dosagens, a escalonamento da dose de betabloqueadores deve ser priorizado, conforme tolerado. 

Estima-se que a implementação completa da GDMT quádrupla no hospital possa resultar em uma redução absoluta de até 25% no risco de mortalidade ao longo de um ano, em comparação com a ausência de GDMT (número necessário para tratar para prevenir um óbito = 4 pacientes). 

Além disso, os achados do estudo STRONG-HF (The Safety, Tolerability and Efficacy of Rapid Optimization, Helped by NT-proBNP Testing of Heart Failure Therapies) destacam que, entre pacientes hospitalizados por insuficiência cardíaca aguda que não estavam recebendo GDMT otimizada, a iniciação simultânea e em sequência rápida de BB, IECA/BRA/ARNI e/ou MRA reduziu o risco relativo composto de mortalidade e hospitalização por IC em 34%.  

Os benefícios substanciais observados com a iniciação rápida da GDMT levaram a recomendações de diretrizes de sociedades profissionais. Por exemplo, as diretrizes da AHA/ACC/HFSA reconhecem que as quatro terapias fundamentais para IC podem ser iniciadas simultaneamente em doses baixas, sem atrasos. 

Da mesma forma, a Sociedade Europeia de Cardiologia (ESC) agora inclui uma recomendação de Classe 1 para a iniciação agressiva e escalonamento rápido da GDMT antes da alta hospitalar e ao longo das consultas de acompanhamento subsequentes. 

Além dos benefícios clínicos, a introdução precoce e/ou intra-hospitalar da GDMT também melhora significativamente a adesão à medicação no curto e longo prazo.  

Sequenciamento de Medicações para Insuficiência Cardíaca com Fração de Ejeção > 40% 

Assim como na HFrEF, evidências de ensaios clínicos demonstram que, entre pacientes com FE > 40%, os inibidores de SGLT2 apresentam uma separação precoce das curvas de eventos dentro de dias a semanas após a iniciação do tratamento. Por exemplo, no estudo EMPEROR-Preserved, as curvas já se separaram 18 dias após a randomização. Isso indica que até mesmo um atraso de 2 a 3 semanas na introdução do inibidor de SGLT2 representa um custo de oportunidade significativo e expõe desnecessariamente os pacientes a riscos clínicos elevados.  

Mais recentemente, o estudo global de fase 3 FINEARTS-HF (Finerenone Trial to Investigate Efficacy and Safety Superior to Placebo in Patients with Heart Failure) em pacientes com IC e FE ≥ 40% demonstrou que a finerenona, um antagonista não esteroidal do receptor de mineralocorticóides (MRA), reduziu o risco relativo de morte cardiovascular ou piora da IC em 16% em comparação com placebo. Assim como os inibidores de SGLT2, o benefício clínico apareceu precocemente após a iniciação do medicamento, com uma redução clínica e estatisticamente significativa nos eventos dentro de 28 dias de acompanhamento. 

Além dessas considerações terapêuticas para pacientes com FE ≤ 60%, o tratamento da HFpEF pode ser ainda mais ajustado de acordo com comorbidades específicas. Por exemplo, para pacientes com HFmrEF ou HFpEF com fenótipo de obesidade (índice de massa corporal ≥ 30 kg/m²), os agonistas do receptor do peptídeo-1 semelhante ao glucagon (GLP-1) semaglutida e o agonista duplo GLP-1/GIP tirzepatida demonstraram melhora substancial dos sintomas e resultaram em perda de peso significativa. Esses benefícios são consistentes independentemente da presença de diabetes tipo 2.  

Além disso, grandes estudos de desfechos cardiovasculares e renais com subgrupos relevantes de IC devem orientar ainda mais a prescrição de terapias para pacientes com HFpEF: 

• No estudo SELECT (Semaglutide Effects on Cardiovascular Outcomes in People with Overweight or Obesity), que avaliou semaglutida versus placebo em 17.605 pacientes com aterosclerose cardiovascular estabelecida, sobrepeso ou obesidade e sem diabetes, 4.274 (24,3%) tinham diagnóstico de IC na linha de base, dos quais 2.268 (12,9%) tinham HFpEF . A semaglutida reduziu o risco relativo de eventos cardiovasculares adversos maiores em 19% e a mortalidade por todas as causas em 20%, com efeitos consistentes tanto para pacientes com quanto sem HFpEF. 

Em combinação com inibidores de SGLT2 e MRA não esteroidal, as terapias adicionais mencionadas devem ser iniciadas simultaneamente ou rapidamente em pacientes com FE > 40%, de acordo com seu fenótipo específico, para reduzir ainda mais o risco residual. 

ACP 2024: Colocando as diretrizes em prática na ICFEr

Conclusão 

A implementação eficaz e oportuna da terapia quádrupla guiada por diretrizes (GDMT) é crucial para melhorar os desfechos na insuficiência cardíaca (IC). Em pacientes com HFrEF, a iniciação rápida e simultânea das quatro terapias fundamentais (IECA/BRA/ARNI, MRA, betabloqueador e SGLT2i) reduz significativamente a mortalidade e a morbidade. Da mesma forma, em pacientes com IC com fração de ejeção levemente reduzida (HFmrEF) ou preservada (HFpEF), a priorização dos SGLT2i e do MRA não esteroidal para todos os pacientes elegíveis, juntamente com tratamentos adicionais personalizados conforme as características individuais, reforça a importância da medicina personalizada no manejo dessa população.