Eficácia e segurança da finerenona ICFEP e ICFEIr 

As características clínicas, o risco de desfechos e a eficácia dos tratamentos variam substancialmente entre pacientes com insuficiência cardíaca (IC) de acordo com a fração de ejeção ventricular esquerda (FEVE). Os benefícios de algumas terapias moduladoras neuro-humorais para reduzir o risco de morte e piora da IC em pacientes com IC com fração de ejeção reduzida não foram replicados em ensaios clínicos com pacientes com IC com fração de ejeção levemente reduzida (IC-FElr) ou IC com fração de ejeção preservada (IC-FEp).  

No entanto, uma série de análises post hoc de ensaios randomizados controlados por placebo, mostrou que os benefícios de algumas terapias moduladoras neuro-humorais podem se estender a pacientes com uma FEVE abaixo da faixa normal (ou seja, < 55%-60%). Por outro lado, os benefícios de inibidores de cotransportador sódio-glicose 2 (SGLT2i) foram consistentes em todo o espectro de FEVE. Portanto, é importante compreender se a eficácia de novos tratamentos para pacientes com IC-FElr ou IC-FEp é modificada pela FEVE. 

No estudo FINEARTS-HF, o antagonista não esteroidal do receptor de mineralocorticoides finerenona reduziu o risco de morte cardiovascular e eventos de piora da IC em pacientes FEVE ≥40%. A análise explorada hoje avaliou se os benefícios e a segurança da finerenona diferem ao longo da faixa de FEVE entre os pacientes com IC-FElr e IC-FEp inscritos no FINEARTS-HF. 

Métodos 

O FINEARTS-HF foi um ensaio clínico prospectivo, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, que examinou a eficácia e segurança da finerenona em comparação ao placebo em pacientes com IC-FElr ou IC-FEp.  

Os principais critérios de inclusão foram idade ≥ 40 anos, IC sintomática NYHA II-IV, tratamento com diurético por ≥ 30 dias antes da randomização e FEVE ≥ 40%, com evidência de doença estrutural (aumento do átrio esquerdo ou hipertrofia ventricular esquerda). Os pacientes também deviam apresentar níveis elevados de peptídeos natriuréticos (NT-proBNP ≥ 300 pg/mL ou BNP ≥ 100 pg/mL) para pacientes em ritmo sinusal ou NT-proBNP ≥ 900 pg/mL (ou BNP ≥ 300 pg/mL) para pacientes em fibrilação atrial. 

Pacientes com FEVE < 40% anteriormente, com subsequente melhora para ≥ 40%, também foram incluídos desde que apresentassem sintomas contínuos de IC e todos os outros critérios de inclusão fossem atendidos.  

Os principais critérios de exclusão foram taxa de filtração glomerular estimada (TFG) < 25 mL/min/1,73 m², potássio > 5,0 mmol/L  ou hipotensão sintomática com pressão arterial sistólica média < 90 mmHg. 

Os participantes elegíveis foram randomizados em uma proporção de 1:1 para finerenona ou placebo correspondente. A dose inicial foi de 10 mg uma vez ao dia em participantes com TFG ≤ 60 mL/min/1,73 m², com uma dose máxima de manutenção de 20 mg uma vez ao dia, enquanto a dose inicial foi de 20 mg uma vez ao dia se a TFG fosse > 60 mL/min/1,73 m², com uma dose máxima de manutenção de 40 mg uma vez ao dia. 

Desfechos

O desfecho primário do estudo foi o composto de hospitalização por IC e morte cardiovascular. Os desfechos secundários pré-especificados incluíram o número total de eventos de IC; melhora na classe da New York Heart Association (NYHA) do início do estudo até 12 meses; melhora na qualidade de vida; declínio sustentado na taxa de filtração glomerular estimada ≥ 50% em relação ao valor basal por pelo menos 4 semanas, ou uma TFGe sustentada < 15 mL/min/1,73 m², ou início de diálise ou transplante renal; e morte por todas as causas. 

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Discussão 

No estudo FINEARTS-HF, o efeito benéfico da finerenona na redução do risco de morte cardiovascular e do número total de hospitalizações por IC foi consistente em toda a faixa de FEVE em pacientes com IC e FEVE ≥ 40%. Esses dados apoiam o uso da finerenona como terapia fundamental para pacientes com IC com fração de ejeção levemente reduzida (IC-FElr) ou preservada (ICFEP), juntamente com um inibidor de SGLT2 (SGLT2i). 

O FINEARTS-HF foi o primeiro estudo a demonstrar que um medicamento direcionado a uma via neuro-hormonal pode reduzir morbidade e mortalidade, além de melhorar os sintomas em pacientes com IC-FElr ou ICFEP. 

No estudo TOPCAT, a espironolactona não reduziu o risco do desfecho primário de morte cardiovascular, hospitalização por IC ou parada cardíaca ressuscitada na população geral do estudo, composta por pacientes com FEVE ≥ 45%. Porém, análises pós-hoc indicaram melhora dos desfechos com a espironolactona em pacientes com FEVE reduzida no intervalo de levemente reduzida, mas não em pacientes com FEVE no intervalo normal.   

A consistência do benefício da finerenona em toda a faixa de FEVE pode estar relacionada ao seu mecanismo de ação e propriedades distintas em relação a outros tratamentos, como maior afinidade pelos receptores de mineralocorticoides e distribuição mais equilibrada entre coração e rins. 

A segunda explicação possível é que os pacientes com maior fração de ejeção ventricular esquerda inscritos no estudo FINEARTS-HF eram diferentes dos participantes de estudos anteriores. Uma diferença notável foi que as concentrações de NT-proBNP em pacientes com FEVE ≥ 60% no FINEARTS-HF eram mais altas do que em outros estudos comparativos. Em uma análise combinada de 4 grandes estudos, os níveis medianos de NT-proBNP em pacientes com FEVE ≥ 60% eram ≈375 pg/mL em ritmo sinusal e 1470 pg/mL em fibrilação atrial, enquanto no FINEARTS-HF os valores correspondentes eram 531 pg/mL e 1.697 pg/mL, respectivamente. 

Uma razão sugerida para a aparente diminuição do efeito da modulação neuro-hormonal com o aumento da FEVE é que o grau de ativação neuro-hormonal é menor em pacientes com FEVE mais alta. No entanto, as concentrações relativamente mais altas de NT-proBNP nos pacientes com FEVE elevada no FINEARTS-HF podem indicar maior ativação neuro-hormonal, potencializando os benefícios de antagonizar a ativação do receptor de mineralocorticoide pela aldosterona. Contra essa hipótese, está a ausência de modificação do efeito do tratamento pelos níveis basais de NT-proBNP nos subgrupos pré-especificados de valores basais abaixo ou acima da mediana. 

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A deposição de colágeno e a fibrose miocárdica são processos patogênicos centrais na evolução da ICFEP, sendo a inibição da fibrose mediada pela aldosterona um dos principais mecanismos de ação dos MRAs. O efeito benéfico da finerenona em toda a faixa de FEVE, especialmente em pacientes com FEVE mais alta e maior prevalência de hipertensão (associada à fibrose miocárdica), pode refletir a presença de atividade profibrótica modificável pela finerenona. 

A maior seletividade da finerenona para o receptor de mineralocorticoide e sua melhor distribuição tecidual cardíaca, em comparação à espironolactona, podem explicar em parte os benefícios observados com a finerenona em valores mais altos de FEVE, que não foram identificados no estudo TOPCAT.  

Limitações da análise 

Os valores de FEVE relatados foram fornecidos pelos investigadores e não verificados por um laboratório central. Além disso, a FEVE usada para elegibilidade podia ter sido medida até 12 meses antes da randomização, podendo não representar o estado contemporâneo do paciente. Como o estudo FINEARTS-HF exigiu níveis elevados de peptídeos natriuréticos para elegibilidade, não é possível avaliar a eficácia da finerenona em pacientes com IC-FElr ou ICFEP que apresentam níveis baixos ou normais de NT-proBNP. 

Conclusões 

No estudo randomizado e controlado por placebo FINEARTS-HF, a finerenona reduziu o risco de morte cardiovascular e eventos de piora de IC de forma consistente em toda a faixa de FEVE em pacientes com IC-FElr ou ICFEP.