Efeitos adversos da aldosterona

Aldosterona é um mineralocorticoide produzido pelo córtex adrenal que ativa o receptor mineralocorticoide (RM), um fator de transcrição nuclear que, por sua vez, regula a expressão gênica. Além disso, esse receptor pode ser ativado por outros ligantes e tem outros efeitos não genômicos. 

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O RM é expresso em diversos tipos de células e a interação com a aldosterona no epitélio tubular renal tem papel fundamental na manutenção do volume circulante e homeostase do potássio. Porém, a ativação do RM fora do rim tem sido associada a importantes efeitos adversos.  

Recentemente, foi publicada uma revisão sobre os efeitos diretos da aldosterona e ativação do RM na estrutura e funcionamento do coração, assim como os efeitos da inibição da conexão aldosterona-RM que vão além dos efeitos na pressão arterial (PA).  

Hipertensão 

O principal papel da aldosterona é facilitar a excreção de potássio e retenção de sódio, permitindo a expansão do volume circulante e manutenção da PA adequada. O hiperaldosteronismo primário é condição crônica na qual a produção de aldosterona ocorre independentemente das vias regulatórias e geralmente leva à hipertensão resistente. 

Porém, mesmo na população em geral, maiores concentrações de aldosterona são associadas com maiores níveis de PA e futuro risco de hipertensão. Ainda, maior relação na razão aldosterona/renina é associada à maior incidência de hipertensão e de progressão para maiores níveis pressóricos. O tratamento com antagonistas do RM (ARM) mostrou redução da PA principalmente quando a aldosterona está aumentada.   

Efeitos adversos da interação aldosterona-RM 

Além dos efeitos na PA, foi visto que a aldosterona pode levar a outras alterações, como remodelamento cardíaco, hipertrofia e fibrose dos miócitos, disfunção sistólica e diastólica, prejuízo da função vasomotora do endotélio, fibrilação atrial, fibrose renal, albuminúria e resistência à insulina. 

Existem três doenças principais associadas a excesso de estímulo pela aldosterona:  

• Hiperaldosteronismo primário, no qual ocorre produção desregulada e autônoma de aldosterona; 
• Insuficiência cardíaca (IC), na qual ocorre aumento da aldosterona e da ativação do RM de forma secundaria; 
• Doença renal crônica (DRC), principalmente a nefropatia diabética, na qual o aumento da atividade mediada pelo receptor leva à hiperfiltração glomerular e injúria renal.  

Remodelamento cardíaco e insuficiência cardíaca 

Maiores níveis de aldosterona estão associados a aumento da massa ventricular esquerda, do átrio esquerdo e alteração na função diastólica, strain longitudinal global e maior risco de IC, independente dos níveis de PA. Pacientes com hiperaldosteronismo primário têm esse risco bastante aumentado em relação a pacientes com hipertensão essencial e o seu tratamento leva à melhora das alterações. 

Na IC com fração de ejeção reduzida (FER), o receptor mineralocorticoide é um alvo terapêutico e o uso de espironolactona e eplerenone reduz mortalidade e internações por IC. Já na IC com fração de ejeção preservada (FEP) esse benefício não é tão bem estabelecido. O uso da medicação nesses pacientes não costuma interferir na PA e o benefício do eplerenone não é relacionado à ação diurética, mas sim ao efeito direto no tecido cardiovascular. 

Pacientes com DRC e diabetes tipo 2, mostraram benefício com uso de finerenone, um antagonista do receptor mineralocorticoide de ação não hormonal. Houve redução de ocorrência de IC e de outros eventos cardiovasculares e alguns estudos mostraram redução de marcadores de fibrose e melhora da função diastólica na ICFEP.  

Doença aterosclerótica e AVC 

Os efeitos da aldosterona parecem também incluir o desenvolvimento de aterosclerose, em decorrência de mecanismos de ativação, diferenciação e migração celular, formação de espécies reativas de oxigênio e composição da placa. A aldosterona também gera inflamação na coronária e leva ao aumento da resistência dos vasos, sem alteração na PA. 

Isso resulta em aterosclerose subclínica e alterações na função vascular. Maiores níveis de aldosterona estão associados a maiores escores de cálcio coronarianos e a maior ocorrência de doença microvascular. Esses efeitos levam a aumento de eventos ateroscleróticos como doença coronária e AVC, independente dos valores da PA sistólica. Apesar disso, o tratamento com ARM após IAM não reduziu mortalidade, exceto no subgrupo de pacientes com ICFER.  

Fibrilação atrial 

Níveis maiores de aldosterona e supressão de renina têm sido associados a maiores volumes atriais, uma alteração que costuma preceder a ocorrência de FA. O risco de FA é 3,5 vezes maior em pacientes com hiperaldosteronismo primário que em pacientes com hipertensão essencial. Um estudo mostrou que tanto o tratamento com adrenalectomia quanto o tratamento medicamentoso levou à normalização do risco de FA.  

Doença renal crônica 

A ativação do receptor mineralocorticoide parece estar associada à ativação de células inflamatórias e vias pró-fibróticas nas células renais. Níveis maiores de aldosterona foram associados a maior risco de DRC e menor taxa de filtração glomerular. 

Pacientes com hiperaldosteronismo primário tem maior taxa de filtração glomerular, porém mais albuminúria comparados aos com hipertensão primária. O tratamento cirúrgico elimina esse risco. Já em pacientes com IC, desfecho renal com ARM não foi avaliado.  

Em pacientes com diabetes e DRC, o tratamento com espironolactona e eplerenone mostrou reduzir risco de proteinúria quando associado a IECA/BRA, às custas de mais hipercalemia, porém esses estudos foram pequenos. O finerenone mostrou redução de desfecho renal, sem influência relevante de alterações na PA.  

Resistência insulínica e síndrome metabólica 

O hiperaldosteronismo primário também tem sido associado à resistência à insulina, diabetes, síndrome metabólica e elevação da PA e um dos mecanismos envolvidos pode ser a cossecreção de glicocorticoides nesses pacientes. O efeito dos ARM nessas alterações é menos estabelecido.  

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Comentários e conclusão  

O bloqueio da ativação da via da aldosterona pode ser uma forma de reduzir desfechos cardiovasculares e renais e é uma área ainda com muito a ser explorado. 

Existem diversos estudos em andamento para avaliar esses benefícios com uso de ARM.  Também há estudos com novas medicações, como as que atuam inibindo os inibidores da aldosterona sintase, que podem ser uma nova opção terapêutica.