Dapagliflozina previne lesão renal após cirurgia cardíaca?

A lesão renal aguda associada à cirurgia cardíaca é frequente e decorre de uma combinação de hipoperfusão, congestão venosa, circulação extracorpórea, inflamação, estresse oxidativo e lesão de isquemia-reperfusão.

Apesar de sua associação com doença renal crônica, maior tempo de internação e mortalidade, ainda não existe tratamento farmacológico preventivo estabelecido.

Os inibidores de SGLT2 reduzem a progressão da doença renal crônica e, em ensaios cardiovasculares e cardiorrenais, também foram associados a menor incidência de insuficiência renal aguda (IRA).

Um estudo recentemente publicado no JAMA, o MERCURI-2, investigou se um curso muito curto de dapagliflozina, iniciado imediatamente antes da operação, poderia prevenir IRA após cirurgia cardíaca eletiva.

Como foi o estudo MERCURI-2?

O MERCURI-2 foi um ensaio clínico:

• multicêntrico, realizado em sete hospitais dos Países Baixos;
• randomizado, duplo-cego e controlado por placebo;
• de superioridade;
• com 784 participantes, 392 em cada grupo.

Foram incluídos adultos submetidos à cirurgia cardíaca eletiva.

Os critérios de exclusão foram uso prévio de inibidores de SGLT2, diabetes tipo 1, história de cetoacidose diabética, pressão arterial sistólica < 100 mmHg e taxa de filtração glomerular estimada < 20 mL/min/1,73 m².

A população tinha mediana de 68 anos, 76% eram homens, 97% brancos, 12% tinham diabetes tipo 2 e apenas 6% apresentavam insuficiência cardíaca.

A função renal basal era, em geral, preservada, com TFGe mediana de 80 mL/min/1,73 m².

Aproximadamente 90% das operações utilizaram circulação extracorpórea.

Os participantes receberam:

• dapagliflozina 10 mg/dia; ou
• placebo.

A primeira dose foi administrada na tarde anterior à cirurgia, a segunda na manhã da operação e as duas últimas no primeiro e segundo dias de pós-operatório, totalizando quatro doses.

Qual foi o desfecho primário?

O desfecho primário foi IRA nos primeiros sete dias, definida pelos critérios KDIGO:

• aumento da creatinina ≥ 0,3 mg/dL em 48 horas;
• aumento ≥ 1,5 vez em relação ao basal em até sete dias;
• débito urinário < 0,5 mL/kg/h durante 6 a 12 horas.

Quais foram os principais resultados?

A dapagliflozina reduziu significativamente a incidência de IRA.

A redução absoluta de risco foi de 23,98 pontos percentuais, correspondendo a NNT aproximado de 5 para prevenir um episódio de IRA definido pelo desfecho composto.

A redução ocorreu principalmente nos estágios menos graves de lesão renal aguda.

O estudo não tinha poder estatístico para avaliar adequadamente IRA estágio 3. Portanto, a ausência de redução desse desfecho não demonstra dano nem benefício.

A decomposição post hoc do desfecho primário mostrou uma diferença fundamental:

• IRA apenas pelo critério de creatinina: 14% com dapagliflozina versus 15% com placebo; RR 0,93; IC 95% 0,66–1,32;
• IRA apenas pelo critério de débito urinário: 21% versus 48%; RR 0,44; IC 95% 0,35–0,54.

Portanto, praticamente todo o benefício no desfecho primário foi determinado pela menor ocorrência de oligúria, e não por menor elevação da creatinina.

Esse resultado provavelmente traduz, pelo menos parcialmente, o efeito hemodinâmico inicial característico dos inibidores de SGLT2 sobre a filtração glomerular.

Ainda assim, cria uma discordância importante: houve menos IRA definida pela diurese, mas não houve benefício pela creatinina, e a queda inicial da TFGe foi maior.

O benefício foi clinicamente relevante?

Não houve diferença significativa em MACE, fibrilação atrial, tempo de UTI, tempo de internação hospitalar, dias vivos ou qualidade de vida.

Assim, o grande efeito sobre a definição de IRA não se traduziu em menos diálise, menor perda renal persistente, menor tempo de internação ou melhor recuperação clínica em 30 dias.

Qual foi o perfil de segurança?

Os eventos adversos mais frequentes foram semelhantes entre os grupos:

• fibrilação atrial: 45% versus 45%;
• reoperação: 11% versus 10%;
• insuficiência cardíaca e/ou derrame pleural: 10% em ambos.

No grupo dapagliflozina, ocorreram:

• um caso de cetoacidose: 0,26%;
• um caso de hipoglicemia: 0,26%;
• uma infecção genital micótica: 0,26%.

Nenhum desses eventos ocorreu no grupo placebo.

Os números são muito pequenos para estimar com precisão a segurança, mas o episódio de cetoacidose é clinicamente relevante, especialmente porque o medicamento foi administrado na manhã da operação.

Quais são os pontos fortes do estudo?

O estudo apresenta importantes pontos fortes, incluindo:

• randomização adequada;
• mascaramento;
• comparador placebo;
• grande aderência;
• desenho multicêntrico;
• perda mínima de seguimento.

O efeito sobre o desfecho primário foi grande, estatisticamente robusto e consistente nas análises de sensibilidade.

Quais são as principais ressalvas?

1. O benefício foi dirigido pela oligúria

A incidência de IRA no placebo, de 52%, foi maior do que a prevista no cálculo amostral, de 22%.

Isso decorreu principalmente da inclusão do critério urinário KDIGO.

Embora oligúria isolada tenha valor prognóstico, ela também pode ser influenciada por reposição volêmica, vasopressores, diuréticos, condições hemodinâmicas e rotinas de retirada da sonda vesical.

O estudo não demonstrou redução da IRA quando analisada exclusivamente pela creatinina.

2. Não houve benefício clínico além do desfecho primário

Não foram observadas reduções em IRA estágio 3, diálise, MAKE30, tempo de internação ou recuperação funcional.

O seguimento de 30 dias também é curto para avaliar se a diminuição de oligúria tem repercussão renal duradoura.

3. A população tinha risco renal relativamente baixo

A maioria tinha função renal preservada.

Poucos participantes apresentavam diabetes, insuficiência cardíaca ou doença renal crônica avançada.

Além disso, todos os usuários prévios de inibidores de SGLT2 foram excluídos.

Os resultados não respondem ao que fazer com o paciente que já usa dapagliflozina ou empagliflozina por insuficiência cardíaca, doença renal crônica ou diabetes, situação muito comum na prática cardiológica.

A predominância de homens e de participantes brancos também limita a validade externa.

4. O protocolo contraria recomendações perioperatórias atuais

As recomendações vigentes orientam suspender inibidores de SGLT2 por três a quatro dias antes de cirurgias eletivas devido ao risco de cetoacidose, inclusive euglicêmica.

No MERCURI-2, a dapagliflozina foi não apenas mantida, mas iniciada na véspera e administrada novamente na manhã da cirurgia.

A ADA 2026 mantém a orientação de interromper inibidores de SGLT2 por 3 a 4 dias antes de cirurgia eletiva e monitorar cetoacidose nos procedimentos não eletivos.

Essa divergência torna prematura a aplicação indiscriminada do protocolo, particularmente em pacientes diabéticos, com jejum prolongado, baixa ingestão de carboidratos, instabilidade hemodinâmica ou maior predisposição à cetogênese.

Mensagem prática

O MERCURI-2 apresenta um sinal forte e biologicamente interessante, mas ainda não é suficiente, isoladamente, para iniciar dapagliflozina rotineiramente na véspera de toda cirurgia cardíaca.

Antes de incorporar essa conduta, são necessários estudos que confirmem segurança metabólica, benefício baseado em creatinina ou biomarcadores de lesão tubular e, sobretudo, redução de desfechos clinicamente relevantes.

Na prática, os resultados devem ser interpretados com cautela, especialmente porque o benefício foi guiado principalmente por oligúria, sem redução clara de desfechos como diálise, MAKE30, tempo de internação ou recuperação clínica em 30 dias.