Resistência aos bloqueadores neuromusculares

A resistência aos bloqueadores neuromusculares (BNM) é um fato já conhecido dentro do campo anestésico, uma vez que essas medicações são utilizadas rotineiramente no ambiente cirúrgico. Atualmente com a instalação da pandemia pelo SARS-COV-2, tem-se evidenciado também essa resistência em pacientes internados em unidades fechadas e com necessidade de ventilação artificial, uma vez que esses pacientes permanecem durante muito tempo em prótese ventilatória e utilizando rotineiramente esses medicamentos por um longo período.

A resistência aos BNM é caracterizada por aumento da necessidade de maior dosagem para que haja relaxamento muscular efetivo e por aumento do tempo de latência e de duração da droga.

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Algumas situações clínicas estão relacionadas a esse fenômeno, como por exemplo: lesão neurológica, infecções, queimaduras e pacientes críticos devido a uma alteração da up-regulação dos receptores de acetilcolina (ACh) nos músculos esqueléticos e alterações fisiológicas na junção neuromuscular.

Farmacocinética da resistência dos BNM

Está relacionada a alterações do volume de distribuição, a alterações da ligação proteica e ao clearence dos BNM. Esses fatores levam a uma diminuição da ligação dos BNM a seus receptores e são muito observados em pacientes com insuficiência hepática, pacientes oncológicos, pacientes com distúrbios ácido-básicos e pacientes com lesões termais.

Essas patologias além de aumentar o volume de distribuição dos BNM, também atuam aumentando a ligação com a proteína alfa1-ácido glicoproteína (AAG), diminuindo a efetividade da concentração do BNM no seu receptor na junção neuromuscular (JNM). Além disso, algumas células tumorais também têm o poder de liberar proteínas que se ligarão aos BNM e aumentarão a resistência dos mesmos

Algumas drogas anticonvulsivantes usadas cronicamente como Fenitoína e a Carbamazepina nesses pacientes críticos também estão relacionadas a maior resistência dos BNM, diminuindo a sua meia vida, principalmente em relação ao rocurônio.

Aumento do clearence

O aumento do metabolismo em pacientes críticos aumenta o fluxo sanguíneo hepático e a taxa de filtração glomerular, resultando em um aumento do clearence dessas drogas.

Relaxantes musculares que usam a via de Hoffman como principal via de metabolização, como por exemplo o atracúrio, são afetados pela hipertermia e pelo desequilíbrio ácido básico, comum em pacientes críticos.

Mudanças farmacodinâmicas na resistência aos bloqueadores neuromusculares

Determinados pacientes críticos com imobilização prolongada e atrofia muscular, uso prolongado de bloqueadores neuromusculares (BNM), com infecções e uso crônico de anticonvulsivantes, apresentam alterações na up-regulação fisiológica dos BNM, aumento da liberação de receptores de acetilcolina na junção neuromuscular e inibição da atividade das colinesterases no soro.

A teoria da up-regulação consiste em uma mudança com aumento na disponibilidade e atividade dos receptores de ACH. Normalmente esses receptores possuem apenas 5 proteínas de ligação, em algumas condições clínicas ocorre a proliferação de proteínas em receptores imaturos que permanecem desbloqueados, levando a uma atividade mais fraca dos BNM e necessitando de doses cada vez maiores para uma efetividade clínica. Apesar de haver várias teorias sobre a resistência aos BNM, a teoria da up-regulação é a mais provável. Situações de lesão neurológica, tanto centrais como periféricas tendem a aumentar a quantidades desses receptores imaturos na junção neuromuscular, o mesmo ocorrendo com pacientes com queimaduras extensas e graves.

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Pacientes acamados, imobilizados e com atrofia muscular também apresentam proliferação dos receptores de ACh, porém em menor intensidade que os pacientes com lesão nervosa, mas suficiente para promover resistência os BNM. Esse fenômeno começa a ocorrer após o 4º dia de imobilização, sendo o diafragma não afetado.

O uso crônico e prolongado de BNM também causa resistência por interferir também na up-regulação, aumentando o número de receptores, levando a tolerância por essas drogas.

Processos infecciosos e inflamatórios severos também promovem o aumento do número de receptores de ACh nas junções neuromusculares, agindo na up-regulação. Os processos inflamatórios estão relacionados ao aumento da liberação de determinadas proteínas que se ligam aos BNM, necessitando de maiores doses para que façam efeito. Além disso, algumas bactérias têm o poder de inibir a liberação de ACh na JNM, aumentando o número de receptores de ACh e consequente aumento da resitência aos BNM.

Conclusão

A resistência aos bloqueadores neuromusculares está diretamente e mais intimamente relacionada a up-regulação dos receptores de ACh. Situações clínicas como distúrbios ácido-básicos, processos infecciosos e inflamatórios graves, pacientes acamados e imobilizados por longos períodos e uso constante de BNM, levam a uma proliferação de receptores de ACh na JNM, aumentando consequentemente a resistência local a essas drogas.

Referências bibliográficas:

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