Estudo randomizado de profilaxia medicamentosa contra estresse gástrico

Pacientes graves estão predispostos a diversas complicações, além do próprio problema de base que os levaram à UTI. Uma das complicações é o sangramento gastrointestinal, devido a erosões e úlceras em esôfago, estômago e duodeno. A incidência é de 2 a 8%, durante a pior fase da doença na UTI. Mas com o advento de medicamentos que podem reduzir o pH gástrico (sucralfato, bloqueadores H2 e inibidores de bomba de prótons), esta complicação se tornou menos frequente, porque eles podem elevar o pH gástrico acima de 4,0-6,0.

A questão é saber quais são os pacientes que precisam desta profilaxia, já que o uso destes medicamentos também está associado a eventos adversos, com aumento de infecções nosocomiais (pneumonia associada à ventilação mecânica – VM – e doença por Clostridioides difficile) e interações medicamentosas (por exemplo, o aumento da meia vida de midazolam com omeprazol). Em 1994, Cook e colaboradores já haviam demonstrado que pacientes em ventilação mecânica e/ou discrasia sanguínea tinham maior risco de hemorragia digestiva.

Desde então, esta profilaxia tem sido “padrão” nas prescrições de pacientes que internam em UTI. É impressionante que se passaram 30 anos e a profilaxia é realizada sem uma comprovação clínica baseada em evidência da redução de sangramento gastrointestinal. Então o mesmo grupo do estudo de 1994 elaborou um estudo clínico randomizado para testar a hipótese se a prevenção com medicamentos reduz ou não o sangramento intestinal, e secundariamente se há alteração de desfechos como mortalidade e infecções hospitalares. 

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Objetivos e Metodologia do artigo

O estudo foi realizado em 8 países, em 68 UTIs, entre 2019 e 2023. Incluiu-se todo paciente em ventilação mecânica invasiva, mesmo que já usasse medicamentos como inibidores de bomba de prótons (IBP) ou bloqueadores H2. Houve randomização 1:1 para uso de pantoprazol via endovenosa ou placebo. O desfecho principal avaliado foi a incidência de sangramento gastrointestinal importante, definido como aquele que causa instabilidade hemodinâmica, ou com necessidade de 2 ou mais unidades de concentrado de hemácias, ou necessidade de endoscopia digestiva alta de urgência, ou mesmo sangramento que leve a reinternação em UTI. 

Desfechos secundários foram: mortalidade por qualquer causa em até 90 dias; pneumonia associada a VM, doença/diarreia por Clostridioides difficile, início de hemodiálise, mortalidade na UTI ou mortalidade hospitalar. 

O tamanho amostral (4800 pacientes) foi calculado para demonstrar uma diferença de pelo menos 1,5% no desfecho primário, estimando a taxa basal de sangramento em 3%. 

Resultados

Os grupos de intervenção e controle foram muito semelhantes: média de idade 58 anos, ⅔ de homens, cerca de 70% usando vasopressores, 6,5% com hemodiálise. A frequência de uso de antiácidos prévio foi 23% e de corticoides de 35%. Pantoprazol ou placebo foram feitos por 5 dias (intervalo interquartil entre 3 e 10 dias). 

O sangramento digestivo importante foi 1% (25 de 2385 pacientes) no grupo pantoprazol e 3,5% (84 de 2377) no placebo, com hazard ratio 0,3 e p valor significativo. Mais de 97% dos sangramentos foram definidos como significativos de acordo com a equipe local e um comitê de auditoria do estudo. O número necessário para tratar e evitar 1 desfecho (NNT) foi de 40: para cada 40 pacientes tratados com pantoprazol, 1 evento de sangramento importante foi evitado. 

A mortalidade em 90 dias foi de 29,1% versus 30,9% nos grupos intervenção e placebo, respectivamente, sem significância estatística. Pneumonia ocorreu em 23,2% versus 23,8% e Clostridioides em 1,2% e 0,7%, as duas sem diferença estatística. Mortalidade na UTI e hospitalar também não foram diferentes.  

Em análise de subgrupo, a redução de sangramento foi até maior no grupo de pacientes mais graves (APACHE > 25 pontos): NNT de 24. Por outro lado, houve discreta redução de mortalidade em 90 dias do grupo de pacientes com APACHE menor que 25 pontos: (hazard ratio 0,85, com intervalo abaixo de 1). Estes resultados de subgrupo não foram valorizados nas conclusões, mas levam a crer que o pantoprazol reduziu sangramento em pacientes mais graves, sem alterar mortalidade; e esteve associado a menor mortalidade em pacientes em VM menos graves (talvez reduzindo sangramento levou a menor tempo e morbidade neste grupo). 

O uso prévio de antiácidos não influenciou os resultados, com a mesma taxa de sangramento nos grupos tratamento ou placebo. Houve poucas limitações do estudo: não foi estudada a microbiota intestinal dos pacientes (que certamente deve ter sido alterada com pantoprazol); e também não se observou desfechos de outras morbidades de pacientes graves; o uso de nutrição enteral concomitante também não foi avaliado. No entanto, o estudo possui grande generalização dos resultados, por ter sido realizado em população grande e em vários países de realidade diferente, inclusive Brasil. 

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Mensagens para o dia-a-dia:

• Inibidores de bomba de prótons reduzem sangramento gastrointestinal significativo em pacientes graves em VM, com tempo médio de uso de 5 dias; 

• O NNT é de 40, ou seja, a profilaxia evita sangramento importante em 1 a cada 40 pacientes tratados; 

• Outros desfechos, como mortalidade em 90 dias e infecções como pneumonia e doença por Clostridioides difficile, não foram afetados neste estudo. 

Conclusões

O uso de medicação que aumenta o pH gástrico (no caso, IBP) reduz a chance relativa de sangramento gastrointestinal significativo em torno de 70% (absoluta de 2,5%) em pacientes graves, que internam em UTI e em VM. Não há modificação de outros desfechos como mortalidade ou infecções hospitalares.