ATS 2021: novos tratamentos contra patógenos resistentes – uma pitada de esperança

Continuamos nossa cobertura do  congresso da American Thoracic Society – ATS 2021. Neste artigo, abordaremos a palestra da Katherine Hisert da National Jewish Health que veio para renovar esperanças com relação à abordagem de patógenos resistentes.

Patógenos resistentes

As infecções do trato respiratório interior são causas líderes de mortalidade, segundo a Organização Mundial da Saúde (OMS). Os principais agentes causadores são: fungos, bactérias, micobactérias, vírus e parasitas. Muitos dos organismos estão resistentes aos tratamentos disponíveis, neste contexto, precisamos de terapias novas e melhores

Novas terapias com alvo em organismos dependentes de ferro: um complexo cabo de guerra

No hospedeiro mamífero, o ferro é um cofator necessário para a montagem de proteínas. No entanto, a biodisponibilidade do ferro é baixa devido à sua insolubilidade em condições aeróbias. Além disso, o hospedeiro coordena uma resposta imune nutricional para restringir a acessibilidade do ferro contra patógenos potenciais. Para combater a imunidade nutricional, a maioria das bactérias comensais e patogênicas sintetizam e secretam pequenos quelantes de ferro denominados sideróforos.

Os sideróforos têm afinidade potente para o ferro, o que lhes permite apreender o metal essencial das proteínas de ligação ao ferro do hospedeiro. Para se proteger contra o roubo de ferro, o hospedeiro depende de uma proteína imune inata. No entanto, certas bactérias são capazes de superar o hospedeiro, produzindo sideróforos “furtivos” ou expressando antagonistas competitivos. O cenário final é um complexo cabo de guerra de ferro entre o hospedeiro e as bactérias, em que a imunidade inata do hospedeiro responde aos sideróforos.

Com base nesses mecanismos, surgiu o cefiderocol, uma nova cefalosporina siderófora que forma um complexo com ferro livre extracelular. Esta propriedade farmacológica tornou o cefiderocol ativo contra várias bactérias Gram-negativas MDR clinicamente relevantes.

Foi aprovado pela FDA dos EUA em 14 de novembro de 2019 para o tratamento de infecções complicadas do trato urinário. Em 28 de setembro de 2020, foi indicado para o tratamento de pneumonia bacteriana adquirida em hospital e pneumonia bacteriana associada à ventilação mecânica. O cefiderocol (Fetroja®) ainda não tem registro na Anvisa.

Outras terapias em estudo que têm como alvo organismos dependentes de ferro são: DIBI para Acinetobacter Baumannii e MRSA, além do Gallium para bactérias e como antifúngico.

Leia também: Recomendações do IDSA para o tratamento de organismos resistentes

Fagoterapia: revitalizando antigas terapias

A fagoterapia consiste no uso de vírus bacteriófagos para tratar infecções bacterianas. Esta tecnologia bactericida de quase 100 anos pode ser eficaz contra bactérias resistentes ou tolerantes a antibióticos.

A fagoterapia tem sido considerada para infecções crônicas persistentes e há publicações sobre uso em: Salmonella, endocardite por Staphylococcus aureus, infecções em fibrose cística. Há aproximadamente 30 ensaios registrados no clinicaltrials.gov.

Fagoterapia requer uma abordagem personalizada. Ainda é incerto se o fago intravenoso pode atingir seus alvos, se a bactéria for intracelular, estiver em biofilme ou se o tecido estive congesto por muco ou debris imunes.

Terapias imunomoduladoras: a estratégia é fortalecer o hospedeiro

Neste tópico, foram ressaltadas terapias que agem diretamente no sistema imune para auxiliar no combate ao patógeno. O exemplo inicial foi o uso de interferon-γ e dupilumab para tratamento de coccidioidomicose disseminada. O paciente do estudo citado apresentava testes imunológicos abrangentes com produção exagerada de interleucina-4 e produção reduzida de interferon-γ.

A imunomodulação tem sido considerada terapia para inúmeros patógenos e doenças infecciosas que persistem apesar de múltiplos agentes antimicrobianos, incluindo sespe e infecções por micobactérias.

Novos antifúngicos: esperança no horizonte

Com base na figura abaixo, extraída do artigo “Hope on the Horizon: Novel Fungal Treatments in Development”, a palestrante discutiu os avanços das pesquisas em terapias antifúngicas. Como podemos observar, há algumas opções interessantes em andamento.

Enfim, o que temos para a Covid-19?

O grande nome do momento, alvo de diversos estudos, não poderia ficar de fora da aula.

Para a Covid-19, a palestrante iniciou com as terapias que já soam familiares:

1. Tratamento inicial: anticorpos monoclonais, plasma convalescente e remdesivir;
2. Tratamento tardio: corticosteroides; anti-inflamatórios direcionados (anti-IL6; anti-JNK1/2).

Por fim, a Katherine discutiu um artigo recente da Nature que avalia o EIDD-2801, um agente antiviral oral de amplo espectro que está atualmente em ensaios clínicos de fase II/III. Os resultados mostram que a administração terapêutica e profilática de EIDD-2801 inibiu marcadamente a replicação do SARS-CoV-2 in vivo e, portanto, tem um potencial considerável para a prevenção e tratamento de Covid-19.

Aguardamos ansiosamente a progressão dos estudos!

Mensagens práticas

1. Temos vivido tempos difíceis com relação à multirresistência, mas os resultados de novas terapias podem renovar um pouco as esperanças diante de patógenos resistentes (bactérias, micobactérias não tuberculosas e fungos).
2. A fagoterapia e as terapias imunomodulatórias têm abordagem personalizada e são opção para infecções persistentes e espécies MDR.
3. Covid-19 tem mobilizado estudo de novas terapias antivirais. Temos algumas propostas de medicamentos promissores para profilaxia e tratamento de Covid-19 em andamento.

Estamos acompanhando o congresso da ATS 2021. Fique ligado no Portal PEBMED!

Veja mais do congresso:

• ATS 2021: abordagem de nódulos e massas pulmonares – práticas atuais
• ATS 2021: novidades na abordagem de tromboembolismo pulmonar
• ATS 2021: síndrome pós-Covid-19 e reabilitação pulmonar

Referências bibliográficas:

• Golonka R, Yeoh BS, Vijay-Kumar M. The Iron Tug-of-War between Bacterial Siderophores and Innate Immunity. J Innate Immun. 2019;11(3):249-262. doi: 10.1159/000494627. Epub 2019 Jan 3. PMID: 30605903; PMCID: PMC6487204.
• Parsels KA, Mastro KA, Steele JM, Thomas SJ, Kufel WD. Cefiderocol: a novel siderophore cephalosporin for multidrug-resistant Gram-negative bacterial infections. J Antimicrob Chemother. 2021 May 12;76(6):1379-1391. doi: 10.1093/jac/dkab015. PMID: 33532823.
• Fetcroja, INN-cefiderocol. Resumo das características do medicamento. https://ec.europa.eu/health/documents/community-register/2020/20200423147625/anx_147625_pt.pdf
• Parquet MDC, Savage KA, Allan DS, Ang MTC, Chen W, Logan SM, Holbein BE. Antibiotic-Resistant Acinetobacter baumannii Is Susceptible to the Novel Iron-Sequestering Anti-infective DIBI In Vitro and in Experimental Pneumonia in Mice. Antimicrob Agents Chemother. 2019 Aug 23;63(9):e00855-19. doi: 10.1128/AAC.00855-19. PMID: 31209004; PMCID: PMC6709489.
• Parquet MDC, Savage KA, Allan DS, Davidson RJ, Holbein BE. Novel Iron-Chelator DIBI Inhibits Staphylococcus aureus Growth, Suppresses Experimental MRSA Infection in Mice and Enhances the Activities of Diverse Antibiotics in vitro. Front Microbiol. 2018;9:1811. Published 2018 Aug 14. doi: 10.3389/fmicb.2018.01811
• Bastos RW, Rossato L, Valero C, Lagrou K, Colombo AL, Goldman GH. Potential of Gallium as an Antifungal Agent. Front Cell Infect Microbiol. 2019 Dec 11;9:414. doi: 10.3389/fcimb.2019.00414. PMID: 31921699; PMCID: PMC6917619.
• Reardon S. Phage therapy gets revitalized. Nature. 03 June 2014
• Kakasis A, Panitsa G. Bacteriophage therapy as an alternative treatment for human infections. A comprehensive review. Int J Antimicrob Agents. 2019 Jan;53(1):16-21. doi: 10.1016/j.ijantimicag.2018.09.004. Epub 2018 Sep 17. PMID: 30236954.
• Tsai M , Thauland TJ , Huang AY et al. Disseminated Coccidioidomycosis Treated with Interferon-γ and Dupilumab. N Engl J Med 2020; 382:2337-2343 DOI: 10.1056/NEJMoa2000024